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应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点选用抗菌药物。主要原则有:
(1)选用对嗜麦芽窄食单胞菌有较好抗菌活性的药物,并根据PK/PD理论制定恰当的给药方案;
(2)肝肾功能减退、老年人、新生儿患者需按照其病理生理特点合理用药;
(3)联合用药适用于严重感染、广泛耐药或全耐药菌株感染等情况;
(4)轻、中度感染患者口服给药,重症患者静脉给药。
(5)抗菌治疗同时采用其他综合性治疗措施。
嗜麦芽窄食单胞菌的治疗推荐基于历史证据、病例系列、病例报道和体外药物敏感试验研究,缺乏前瞻性、随机、对照临床试验结果的支持。治疗选用药物有磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZ/TMP)、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸)、氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、四环素类(米诺环素、多西环素)、甘氨酰环素类(替加环素)和黏菌素。抗假单胞菌头孢菌素耐药率高,且应用过程中可诱导耐药;碳青霉烯类抗生素天然耐药;氨基糖苷类耐药率高,单药不推荐。
1.SMZ/TMP:
SMZ/TMP为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物。本品为抑菌剂,给药剂量通常较大(国际推荐剂量按TMP计,每日≥15 mg/kg,国内常规剂量2~3片每日3次;SMZ/TMP片剂或针剂含量均为每片或每支SMZ 400 mg,TMP 80 mg)。治疗过程中细菌易发生耐药。不良反应有皮疹、肝毒性、骨髓抑制、肾毒性、血尿和电解质异常。大剂量应用时需警惕骨髓抑制,尤其是血液系统恶性肿瘤接受骨髓抑制化疗的患者。
2.替卡西林/克拉维酸:
国际上曾推荐替卡西林/克拉维酸用于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗,但近年来细菌对其耐药性明显增加,通常用于SMZ/TMP过敏或不能耐受的患者。替卡西林/克拉维酸给药方案为每次3.2 g静脉滴注(其中替卡西林3.0 g,克拉维酸0.2 g),每4~6小时1次。
3.头孢哌酮/舒巴坦:
头孢哌酮/舒巴坦体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性,成人常用剂量为3.0 g(头孢哌酮/舒巴坦钠2∶1制剂),每8小时1次,静脉滴注。严重感染或难治性感染可增至3.0 g,每6小时1次,静脉滴注。
4.氟喹诺酮类:
氟喹诺酮类对嗜麦芽窄食单胞菌具有杀菌作用。左氧氟沙星、莫西沙星的体外抗菌活性优于环丙沙星。然而,治疗过程中可发生快速耐药,尤其是单药治疗时,因此一般用于联合治疗。环丙沙星成人每日常用量为0.5~1.5 g,分2~3次口服;静脉用成人每日常用量为0.4~1.2 g,分2~3次给药;左氧氟沙星成人常用量为每次0.5 g,每日1次静滴或口服;莫西沙星成人400 mg,每日1次静脉滴注或口服。
5.替加环素:
替加环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性,对四环素类或SMZ/TMP耐药菌株亦具抗菌活性。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC50和MIC90分别为0.5~2 mg/L和1~4 mg/L,敏感率与SMZ/TMP相仿,但临床经验有限。给药方案为首剂100 mg,之后50 mg,每12小时1次,静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常。
6.四环素类:
米诺环素、多西环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有抗菌活性,但临床经验十分有限。给药方案为米诺环素或多西环素100 mg,每12小时1次,静脉滴注或口服。
7.黏菌素:
黏菌素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性变异较大,耐药率25%左右。可用于广泛耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。黏菌素的剂量为每日2.5~5 mg/kg或每日(200~400)万U(100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80 mg),分2~4次,静脉滴注。该类药物具有肾毒性及神经系统毒性。
8.抗假单胞菌头孢菌素:
头孢哌酮、头孢他啶和头孢吡肟体外对部分菌株具有一定活性。EUCAST认为嗜麦芽窄食单胞菌对头孢他啶固有耐药,虽然有临床治疗成功的报道,但通常为联合治疗,不推荐作为治疗常用药物。
联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者,或无法应用或不能耐受SMZ/TMP的患者,亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。由于多数治疗药物仅有抑菌作用,联合用药有助于减缓或避免治疗过程中细菌耐药性的产生。
许多抗菌药物体外研究具有协同作用,但并未得到临床研究的证实。体外研究显示替卡西林/克拉维酸与SMZ/TMP或环丙沙星联合,分别对47%~100%和13%~75%的菌株具有协同作用,联合用药的效果优于单药。黏菌素联合利福平或SMZ/TMP分别对62.5%和41.7%的菌株具有协同作用,并可抑制多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌的生长。多黏菌素B与SMZ/TMP联合对SMZ/TMP耐药菌株具有活性。
临床支持联合治疗的资料很有限,虽有许多病例研究报道了不同抗菌药物联合治疗的疗效,但无法确定何为最佳治疗方案。临床应用的联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础,联合其他抗菌药物如抗假单胞菌头孢菌素(头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶)、氨基糖苷类(阿米卡星、妥布霉素)、氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、替卡西林/克拉维酸和氨曲南。亦可选用喹诺酮类联合抗假单胞菌头孢菌素(头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶)。
无法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者,最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(国内多用头孢哌酮/舒巴坦,国外多用替卡西林/克拉维酸或头孢他啶)。尤其是同时存在其他革兰阴性耐药菌,如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的患者。
引用本文: 周华, 李光辉, 卓超, 等. 中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识 [J] . 中华医学杂志,2013,93 (16): 1203-1213.
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