美国旧金山当地时间1月19日上午，2019 ASCO GI会议上进行口头报告交流的加拿大研究CCTG CO.26，是第一项在微卫星稳定（MSS）型转移性结直肠癌中取得阳性结果的大型II期临床研究，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗联合PD-L1单抗延长了MSS型难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存（OS），那么，这个传统的“冷肿瘤”领域，真的取得了突破了吗？首先，我们来看看研究的详细情况

陈功教授

研究名称

（摘要号481） CCTG CO.26研究: durvalumab （D）联合tremelimumab （T）和最佳支持治疗（BSC）对比单纯BSC治疗晚期难治性CRC患者的II期随机对照研究 （The CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab plus tremelimumab and best supportive care （BSC）versus BSC alone in patients （pts）with advanced colorectal carcinoma （CRC）refractory to standard therapies.）

背景知识

CTLA-4单抗的作用对象是外周淋巴结中的初始T细胞，CTLA-4单抗阻断了CTLA-4与B7-1/B7-2分子的结合，故不能传递抑制信号，从而维持T细胞的激活状态。分化成熟的效应T细胞移出淋巴结后进入肿瘤发生的部位，产生杀伤肿瘤的作用。CO.26研究使用的CTLA-4单抗tremelimumab，由阿斯利康公司开发，是选择性全人源化IgG2抗体（另外一种CTLA-4单抗ipilimumab为IgG1型抗体）。

PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。PD-L1单抗可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。CO.26研究使用的PD-L1单抗durvalumab，由阿斯利康公司开发，是具有高亲和力的人源化IgG1抗体。

试验设计

研究选取晚期难治性结直肠癌患者，按2：1随机分配到D+T组或BSC组。前期治疗包括D 1500 mg D1 和T 75 mg D1，每28天1疗程，共4疗程，联合最佳支持治疗措施。

统计学考量

主要研究终点为OS时间，假定OS从对照组的4.5个月延长到研究组的6.9个月，HR=0.65，双侧检验P<0.1认为差异有统计学意义，80%的检验效力。需要样本数180例，终点事件150例。

目标人群

入组180例难治性mCRC患者，难治性的定义就是既往接受过所有可获得的标准治疗且失败，包括全部细胞毒药物5-FU、伊立替康、奥沙利铂，如果是RAS野生型患者则必须使用过EGFR抑制剂，抗血管生成抑制剂贝伐单抗/阿柏西普和瑞戈非尼必须使用过；TAS-102未在加拿大上市，所有患者未使用。

人群的基因特征，右半比例26%，80%为RAS突变，7%为BRAF突变，98%为MSS型。

有效性结果

D＋T组有1例ORR，DCR为23%；对照组无ORR，DCR7%。两组间的PFS无差别。研究达到主要终点，OS从4.1个月延长到6.6个月，未调整的HR=0.70（0.53~0.92），P=0.03。

亚组分析显示OS改善在各亚组间的趋势比较一致，包括PS状况、年龄、性别、原发瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因状态；

治疗组仅有1例ORR，是MSS/KRAS突变结肠癌双肺转移，原发灶未切除，DT治疗后肺转移明显缓解。

D＋T治疗后DCR显著改善，OR=4.16。

治疗毒性

D＋T组所有患者均出现治疗毒性，3度以上64%，显著高于对照组的20%，提示双抗IO治疗的毒性值得临床思考。最常见的3度以上毒性是疲乏和腹痛，无治疗相关死亡。

研究组比较了两组间的生活质量，尽管D＋T组患者有更多的主诉，但在机体功能和总体健康状态上，D＋T治疗并未带来显著不良影响。

研究结论

研究者认为这是第一个大型研究展示了免疫检查点抑制剂治疗MSS型mCRC患者的有效性，能显著延长OS。

讨论及解析

1.研究结果讨论：

正如笔者所言，CO.26是第一项在MSS型mCRC患者中取得成功的临床研究，但这真的可以称为突破吗？真是为该类“冷肿瘤”患者找到一个有效的免疫治疗手段了吗？从现场嘉宾讨论发言、以及笔者对该领域专业知识有限的了解来看，情况远远没有这么乐观，MSS型mCRC免疫治疗应该说还是限于深深的困境中。

首先可以肯定的是，这肯定是一个阳性的临床研究，统计学上达到了研究终点。但细究来看，很多临床问题依然没解决。OS虽然延长，但这样的改善是有限的，仅2.5个月，不符合其他瘤种/MSI-H型肿瘤中免疫治疗一旦有效，OS延长较多的普遍规律。另外就是，ORR率太低，PFS无延长，这些指标也不支持免疫治疗有效这一观点。

那么，和对照组相比这统计学上显著延长的2.1个月如何解释呢？讨论者认为这可能与两组间在研究进展后的治疗、BSC、随访等方面不均衡有关，D＋T组的后续治疗评估、BSC更好。

2. MSS型mCRC的免疫治疗困局：

既往的临床研究经验，在该领域全部都是失败的，也让人质疑CO.26研究中CTLA-4单抗+PD-L1单抗能逆转冷肿瘤的发现。

1）CTLA-4/PD-1双抗免疫治疗对MSS无效。

CheckMate 142研究证实CTLA-4单抗+PD-1单抗能进一步改善MSI-H肿瘤的疗效，但对于MSS型，依然无法突破，尽管病例数很少，仅有20例，但ORR、PFS等指标均与CO.26研究很相似。

而在早期结直肠癌的CTLA-4/PD-1双抗免疫新辅助治疗的NICHE研究中也发现，MSS型肿瘤几乎没有病理缓解。

2）在MSS型mCRC中失败的其他免疫治疗手段：

曾经被寄予厚望的是MEK抑制剂Cobimetinib，早前的Ib期研究显示它能部分程度逆转MSS肠癌对Atezolizumab的耐药，带来了20%的ORR，罗氏也很快启动了III期研究，遗憾的是，2018年6月，罗氏已经宣布该研究已经失败，未达研究终点。 

MEKi可上调MHC-I类抗原来增加癌细胞免疫源性。

早期的Ib期研究取得令人鼓舞的结果，ORR20%

罗氏失败的III期研究IMBLAZE 370，MEKi+PD-L1单抗对MSS型mCRC无效。

化疗/抗血管生成治疗+PD-LI单抗治疗MSS型mCRC也是失败的。美国MODUL研究选取MSS/BRAF野生型mCRC一线接受FOLFOX+贝伐珠单抗（Bev）治疗3-4月，按1:2接受氟化嘧啶（FP）+Bev对比FP/BEV+PD-L1单抗atezolizumab维持治疗。结果为阴性，两组间PFS（7.39对比7.20个月，HR=0.96，P=0.727）和OS（21.9对比22.0个月，HR=0.86，P=0.283）均无差异，PD-L1单抗加入维持治疗并未给MSS型mCRC带来生存获益。

结语

总之，有必要进行更多研究来验证CO.26研究的发现，目前下结论认为CTLA-4单抗+PD-L1单抗能有效治疗MSS性mCRC也许为时尚早。

2015年以来，业界尝试了很多方法，来将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的冷肿瘤变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”（Hot tumor），核心内容就是通过与其他治疗手段联合，来增加肿瘤的免疫原性，包括抗血管生成治疗、各种靶向药物（如MEK抑制剂）、化疗、放疗、局部毁损治疗（如RFA）。现在看来，结果并不理想，在肠癌领域，还未曾看到任何成功的曙光，MSS型肿瘤背后的免疫耐受机制并不是我们理解的那么简单。

真的能将冷肿瘤变为热肿瘤吗？目前还在研究中的方法，又能有几成胜算？正如癌症免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授说的那样，“癌症免疫治疗能走多远，取决于人类免疫基础研究能走多远”，看来要解决MSS免疫耐受这个问题，只得依靠像陈教授一样潜心于基础研究的科学家做出突破，希望哪一天不要太远。

撰稿 | 陈功 （中山大学肿瘤防治中心）

编辑 | 贾春实（中国医学论坛报）

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