据统计，美国约有546,656例COVID-19住院患者，其中ICU患者占比20.1%。COVID-19住院患者与ICU患者VTE发生率显著高于同期非COVID-19患者 (住院: 4.4% vs 2.7%, P<0.0001; ICU: 8.3% vs 5.2%, P<0.0001)。COVID-19 ICU患者VTE发生率15%-85%，COVID-19非ICU住院患者VTE发生率3%-46%，因此入住ICU的重型、危重型患者VTE发生风险最高。一项前瞻性队列纳入12例COVID-19患者，尸检结果发现7例(58%)合并 DVT (生前并未怀疑VTE )，4例患者直接死于PE。因此，应当重视COVID-19患者出凝血管理问题。

COVID-19患者VTE发生机制主要与SARS-CoV-2的刺突蛋白直接与血小板和血管内皮细胞ACE2受体结合、促进血管内高凝状态及微血栓形成有关，具体病理生理机制如下：SARS-CoV-2直接导致血管内红细胞聚集；病毒直接损伤血管内皮细胞激活凝血途径；病毒激活的炎症因子风暴激活凝血途径；缺氧不仅可导致血液黏稠度增加，还可通过缺氧依赖的诱导因子（HIF）信号通路发挥促凝作用；糖皮质激素的使用和卧床都将增加血栓发生风险。

COVID-19患者肺部血栓主要有两种形式：大血管-肺血栓栓塞症和微血管-原位血栓形成，凝血功能改变、D-二聚体升高与血栓发生率及预后相关。传统观点认为PTE主要是由下肢深静脉中的血栓脱落引起的。但SARS-CoV-2主要诱发肺动脉形成原位血栓，而不伴随下肢深静脉血栓（DVT）形成。

现有抗凝药物主要包括肝素类、维生素K拮抗剂、新型口服抗凝药( DOACs )和其他抗凝药物（阿加曲班、比伐卢定）等。抗血小板药物主要包括血栓素A2抑制剂、ADP P2Y12受体拮抗剂、GPIIb/IIIa受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等。

临床肝素使用剂量分为3种:（1）预防剂量抗凝：是指小剂量肝素抗凝，其目的旨在减少出血并发症、降低血栓形成风险；（2）中等剂量抗凝：是指随着孕周或体重增加，需要调整预防剂量的抗凝；（3）治疗剂量抗凝：是指治疗血栓性疾病的剂量，治疗剂量的确定取决于患者的体重以及抗Ⅹa因子水平。

抗凝强度取决于所使用肝素的种类和剂量。标准预防强度：低分子量肝素40mg 皮下注射 qd；中等预防强度：1mg/kg 皮下注射 qd；治疗强度：1mg/kg 皮下注射 q12h。理论上适当的抗凝治疗将使COVID-19各阶段均能从抗凝治疗中获益，但现有RCT研究尚未证实重型、危重型COVID-19患者并未从足量抗凝治疗中获益，而非危重COVID-19患者可能会从足量抗凝治疗中获益。此外，COVID-19患者在使用抗凝药物和抗血小板药物时应当注意药物间的相互作用。

COVID-19患者抗凝治疗相关的主要临床研究如下：（1）以非ICU住院的COVID-19患者为研究对象的ATTACC/ACTIV-4a/REMAP- CAP、RAPID、HEP-COVID、ACTION研究；（2）以ICU住院的COVID-19患者为研究对象的REMAP-CAP/ACTIV-4a/ATTACC、INSPIRATION、COVID-PACT研究；（3）以门诊COVID-19患者为研究对象的OVID和ETHIC研究。

ATTACC/ACTIV-4a/REMAP-CAP是针对COVID-19非ICU住院患者的开放标签、多平台、对照研究，对比预防剂量和治疗剂量的疗效与安全性。结果表明与预防剂量抗凝相比，治疗剂量肝素抗凝更大程度改善了患者的生存及预后，降低了循环或呼吸支持的使用需求。治疗量肝素抗凝组大出血发生率为1.9% ，预防性肝素抗凝组大出血发生率为0.9%，两组比较无统计学差异（P>0.05）。但该研究存在一定局限性：研究设计采用开放标签；对照组抗凝强度不同，包括中间剂量抗凝组与预防剂量抗凝组；不同研究之间需判定入住ICU、预期住院日的标准不同；经筛选患者仅入组了17%。

RAPID研究入组了D-二聚体升高的非ICU、 无需机械通气或重症监护的COVID-19住院患者，结果表明两组患者28天内需入住ICU、无创或有创机械通气或死亡的复合终点无显著性差异，但治疗剂量肝素对比预防剂量肝素降低了非ICU住院患者的全因死亡风险。

而HEP-COVID研究入组了需要氧疗、D-二聚体>4倍正常上限或脓毒症诱发的凝血异常评分(SICS) ≥4分的ICU或非 ICU住院患者，研究结果表明在非ICU住院患者中，治疗剂量低分子量肝素在32天内显著降低包括VTE、动脉血栓、 全因死亡在内的复合终点发生率；两组间32天死亡率、大出血发生率无显著性差异（P>0.05）。

ACTION是一项开放标签 (盲法判定)的多中心、随机、对照研究，结果提示与预防剂量肝素抗凝相比，利伐沙班治疗剂量抗凝未改善患者临床转归，却增加出血风险。

综上所述，针对COVID-19非危重患者，建议给予治疗剂量低分子量肝素抗凝。

在REMAP-CAP/ACTIV-4a/ATTACC研究中关于COVID-19重症患者的研究结果表明，与常规治疗相比治疗剂量肝素抗凝组无需器官支持日无显著性差异 (OR 0.83,95%CI 0.67-1.03 )，治疗剂量肝素抗凝组、常规治疗组生存率分别为62.7%、64.5%  ，大出血发生率分别为3.8%、2.3%。由此得出结论，在重症COVID-19患者中，治疗剂量肝素抗凝不能降低对循环或呼吸支持的需要以及病死率 ；此外，治疗量肝素抗凝组出血事件增多。究其原因，可能与重症COVID-19患者应用治疗剂量抗凝时机较晚有关。COVID-19合并ARDS患者的尸检结果显示肺毛细血管微血栓形成与肺泡出血，提示当肺部炎症反应明显时，治疗剂量抗凝可能加重肺泡出血，导致预后更差。该研究中有关重型COVID-19患者的临床研究结果也存在与前类似的局限性。

INSPIRATION是针对需应用HFNC、机械通气、ECMO或血管活性药的ICU患者的开放标签、多平台、对照研究，对比中间剂量抗凝组(依诺肝素1mg/kg qd )与标准预防剂量抗凝组(依诺肝素40mg qd)的主要终点无需器官支持日和次要终点包括出院时生存率、血栓事件、严重血栓和死亡复合终点、出血事件，结果表明在COVID-19 ICU成人患者中，与标准剂量预防性抗凝相比，中间剂量预防性抗凝不能减少包括动静脉血栓、需要ECMO、30天内全因死亡在内的复合终点的发生率，因此不支持在COVID-19 ICU成人患者中常规经验性应用中间剂量进行预防性抗凝。但同前所述，该研究同样存在如下局限性：开放标签以及并非所有患者都接受了ICU级别的照护等。

COVID-PACT临床研究采用多中心、2 x 2因素设计方案，结果表明COVID-19 ICU患者中，足量治疗剂量抗凝而非氯吡格雷抗血小板治疗可减少血栓性并发症，但同时增加出血风险，对病死率并无显著影响。但该研究存在开放标签、入组缓慢提前终止的局限性。

综上所述，针对COVID-19重症、危重症患者，治疗剂量肝素抗凝不能减少对循环或呼吸支持的需求以及病死率；而治疗剂量肝素抗凝组出血事件增多；中间剂量抗凝不能减少包括动静脉血栓、需要ECMO、30天内全因死亡在内的复合终点的发生率；治疗剂量抗凝可减少血栓性并发症，但增加出血风险，对病死率无显著影响。抗血小板治疗的临床研究ACTIV-4a、RECOVERY、REMAP-CAP、COVID-PACT等均未证实抗血小板治疗用于COVID-19住院患者的临床获益。

针对门诊患者的OVID研究主要对比预防性抗凝和不抗凝患者的30天内住院、30天内全因死亡、动静脉血栓事件，两组间无显著性差异，均无大出血及临床相关非大出血。而ETHIC研究同样也针对有症状的门诊患者，对比预防剂量抗凝和治疗剂量抗凝的21天内全因住院、21天内全因死亡、90天内VTE、150天内出血情况，结果表明两组患者上述指标无显著性差异。因此，针对有症状的门诊患者，不建议常规给予预防剂量抗凝治疗。

综上所述，COVID-19非VTE患者抗凝治疗推荐意见如下

（1）COVID-19患者静脉血栓栓塞症等血栓事件风险升高；

（2）抗凝治疗强度需根据血栓风险和出血风险综合考虑，并密切监测D-dimer等凝血指标的变化；

（3）适应证：用于具有重症高危因素、病情进展较快的中型病例，以及重型和危重型病例；

（4）禁忌证：治疗剂量肝素抗凝的禁忌证：血小板<50×10⁹/L；血红蛋白<80 g/L；需双联抗血小板治疗；既往30 d内因出血需急诊就诊；出血性疾病病史；遗传性或活动性获得性出血性疾病；严重肾功能不全。预防剂量肝素抗凝的禁忌证：近期中枢神经系统出血；活动性大出血且24 h内输血>2个单位；血小板<50×10⁹/L；严重肾功能不全；

（5）用法用量：无静脉血栓栓塞证据的非住院患者不推荐抗凝治疗；无静脉血栓栓塞证据住院非吸氧患者不推荐抗凝治疗；住院需要低流量吸氧且不需要住重症监护室（ICU）且低出血风险的患者，推荐治疗剂量的低分子量肝素抗凝，100u/kg皮下注射q12h；入住ICU或需高流量氧疗的成年患者，如无抗凝禁忌，推荐预防性抗凝，低分子量肝素 100u/kg皮下注射qd；已确诊静脉血栓栓塞症患者，推荐治疗剂量的低分子量肝素抗凝，100u/kg皮下注射q12h；

（6）疗程：治疗剂量抗凝通常疗程14天，若提前出院或转到ICU则停止，除非有其他抗凝指征；

（7）合用Paxlovid时，需注意与口服抗凝药或抗血小板药的相互作用，必要时更换为其他抗凝药。

西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科  副主任、主任医师

美国约翰霍普金斯大学医学院访问学者

中华医学会呼吸结核分会呼吸危重症学组委员

中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症康复学组委员

中国老年医学会呼吸病学分会青年委员及危重症学组委员

中国研究型医院学会睡眠医学专委会委员

陕西呼吸结核分会重症学组委员

陕西省医师协会重症医师分会委员

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委、呼吸危重症领域主编

空军军医大学西京医院宋立强教授组稿