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田庄教授：法布雷病心血管受累及诊疗进展

2025-06-20作者：论坛报良宇资讯

法布雷病（FD）是一种X染色体连锁遗传溶酶体贮积症。由于编辑α半乳糖苷酶A（α‑GalA）的基因突变，导致α‑GalA活性下降或完全缺失，造成其分解底物无法被代谢并沉积于多个器官和组织而产生多系统功能损害。心血管受累是FD患者最主要的死因，主要表现为进展性左心室肥厚（LVH）、心律失常、心肌缺血，最终导致心力衰竭和心源性猝死。

近年来，随着酶替代疗法（ERT）、分子伴侣疗法等特异性治疗手段的突破，如何通过精准诊断实现早期干预、逆转心脏重构，成为改善患者预后的关键。北京协和医院田庄教授将从病理机制、诊断路径到治疗策略对FD心血管受累进行系统性的介绍，为临床实践提供参考。

专家简历

田庄教授

北京协和医院

主任医师，教授，博士研究生导师

北京协和医院国际医疗部主任

中华医学会心血管病学分会心衰学组委员

中华医学会罕见病学分会委员

中华医学会临床药学分会委员

北京医学会临床药学分会副主任委员

中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组副组长等

1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作，接受北京协和医院大内科及心脏科专科医生严格培训

在心衰心肌病、肺动脉高压的诊治及超声心动图等影像学方面有较为系统深入的研究，近五年以第一作者和通讯作者在JAMA Cardiology、Signal Transduction Target Therapy、Journal of Experimental Medicine等国际权威杂志发表20余篇相关研究工作

主持十四五国家重点研发计划、科技部雄安新区科技创新专项任务、北京自然科学基金，承担多项国家重点研发计划

一、FD心血管受累的病理生理学基础

FD的发病机制是由于于Xq 22.1上编码α‑GalA的基因GLA发生致病突变，导致α‑GalA活性下降甚至完全缺失，造成其作用底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）和衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso‑Gb3）无法被代谢而贮积在多个脏器。Gb3和Lyso‑Gb3可以在心肌细胞、传导系统细胞、血管内皮细胞、瓣膜等部位贮积并继发病理改变，导致不可逆的心血管损害。Gb3积聚在心肌细胞中导致心室壁肥厚和舒张功能异常，心肌内小血管受累可致心肌缺血和心肌纤维化。此外，Gb3和Lyso‑Gb3贮积可致心肌细胞的内吞和自噬功能下降、诱导细胞凋亡，干扰线粒体能量产生，进而引发慢性炎症和自身免疫，最终导致心肌细胞功能障碍、死亡和纤维化，出现收缩功能异常。传导系统受累则会导致缓慢性心律失常。Gb3和Lyso‑Gb3沉积于瓣膜内以及继发纤维化可致瓣膜增厚合并关闭不全。

二、FD心血管受累的临床表现与诊断方法

FD心血管受累的临床表现呈现高度异质性，主要特征包括LVH、心律失常、心绞痛、心力衰竭等。其中，LVH是最常见的心脏异常，通常表现为向心性对称性肥厚，但也可表现为非对称性肥厚。心电图和超声心动图是初步筛查的重要工具，而心脏磁共振成像（CMR）则能提供更为精确的诊断信息，特别是通过低native T1信号和左心室下侧壁基底部的延迟钆增强来识别FD心肌病。

基因检测和酶活性测定是确诊FD的关键。对于男性患者，α-GalA活性显著降低或缺失可高度提示FD，而女性患者则需结合基因检测和底物检测综合判断。此外，血浆Lyso-Gb3水平作为更具前景的标志物，对于变异意义不明且α-GalA活性正常的患者（主要是女性）具有辅助诊断价值。

三、FD心血管受累的治疗策略及随访管理

FD心血管受累主要导致心衰和致命性室性心律失常，治疗目标是延缓疾病进展、降低心脏并发症和延长患者生存期。FD心肌病治疗包括针对心脏受累的非特异性治疗和针对病因的特异性治疗。

非特异性治疗包括控制高血压、缓解心绞痛、管理心律失常等，旨在改善患者症状和生活质量。特异性治疗则以ERT为核心，通过外源性补充基因重组的α-GalA，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织的贮积，从而逆转或稳定心脏结构和功能的异常。

ERT是目前推荐的一线治疗方法。大量研究表明，ERT能够显著改善FD患者的心脏症状、心脏结构和心功能，降低心血管事件的发生率，并延长患者生存期。特别是早期启动ERT治疗，对于稳定或逆转心脏结构和功能的异常具有重要意义。此外，分子伴侣治疗和基因治疗作为新兴的治疗手段，也在积极探索中。分子伴侣疗法通过口服小分子药物增加或恢复α-GalA活性，适用于部分错义突变的患者；而基因治疗则旨在通过向患者体内转载GLA基因，在体内持续合成α-GalA，可能可以“治愈”FD。

建议FD患者接受长期多学科团队随访，以监测和评估病情变化。FD患者在儿童时期出现心肌病的情况较少，心脏病进展缓慢，可以每2～3年进行心血管专科复诊。经典型FD患者需要增加随诊次数。男性患者超过20岁，女性患者超过30岁，需要每年至少随访1次，建议每3～6个月随访1次。确诊FD心肌病后每年至少需要随访1次高敏心肌肌钙蛋白T（cTnT）或肌钙蛋白I（cTnI）、N端脑钠肽前体（NT-ProBNP）、心电图、超声心动图和48h动态心电图检查。在出现心脏症状之前，每2~5年行CMRI检查，疾病进展或症状出现较早的患者每2~3年行CMRI检查。由于FD是X染色体连锁遗传疾病，应对所有育龄期的男性和女性患者提供孕前及产前的遗传咨询，必要时行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断。对于先证者的家系应进行筛查，明确是否有FD。

结语

心血管受累是FD患者的主要致死因素。临床实践中需在确诊初期实施包括超声心动图、动态心电图及生物标志物检测在内的全面心血管评估，并建立动态监测体系。ERT作为FD特异性治疗手段，早期干预能够稳定甚至逆转心肌肥厚及纤维化进程，显著降低恶性心律失常及心力衰竭发生风险。随着CRISPR-Cas9基因编辑技术、重组α‑GalA制剂及分子伴侣疗法的协同发展，针对FD的病因治疗将实现从症状管理向病理机制干预的范式转变。

中国医学论坛报侯良宇整理

田庄教授审校

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