慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一类重大的肺部损伤性疾病，在全球范围内患病人数数以亿计。病情中度以上的慢阻肺患者生活质量可受到严重影响，而进展为重度和极重度之后，患者往往可因肺脏结构大面积损坏导致呼吸衰竭和心血管并发症而死亡。目前慢阻肺治疗方法主要以减轻气流受限为主，但这些方法主要是对症治疗，未能真正有效地再生修复受损的肺组织或提升肺脏换气功能。针对这一急迫的临床需求，2024 年 2月14日，同济大学医学院/附属东方医院左为教授团队，与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队，以及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作，在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表了题为“ Autologous transplantation of P63⁺ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”的研究论文。论文报道了全球首个P63阳性肺前体细胞 (P63⁺ LPC) 移植的一期临床安全性及疗效研究结果，以及相关的细胞转录组特征分析，证实P63⁺ LPC移植具有提升肺换气功能的潜力，为包括慢阻肺在内的各类重大呼吸系统疾病提供了组织再生修复的治疗新思路。

图2 图示支气管上皮基底层来源的P63⁺ LPC（左图来自Janes SM，2022；右图来自左为课题组）及其用于临床治疗的流程。

本项研究报道了一项前后为期6年的，研究者发起的，开放标签、对照临床研究，用于评价自体P63⁺ LPC移植治疗慢阻肺的安全性及治疗效果。研究对象为全球慢阻肺诊断标准（GOLD）下Ⅱ~Ⅳ期慢阻肺的患者且弥散功能指标（D_LCO）小于80%的患者，其中绝大多数受试者为重度或极重度慢阻肺患者。研究共有20名受试者完成了试验和随访，包括接受标准治疗（SOC）的3名对照组受试者和接受标准治疗+细胞治疗的17名受试者，两组受试者的基线数据无统计学差异。其中，治疗组的P63⁺ LPC通过支气刷检取样，在吉美瑞生的GMP车间里经过R-Clone专利体系培养扩增后，经过严格的质量控制之后，最终经纤维支气管镜以0.7~5.2x10⁶细胞/Kg体重的剂量移植到患者自身肺部。

安全性方面，细胞治疗组整体表现良好。在细胞移植后基线、3天、4周、12周和24周对患者进行随访，收集安全性信息。在4周、12周和24周后，任何患者组的胸部连续CT扫描均未发现任何新病理或肿瘤形成的迹象。随访期间内，对照组和细胞治疗组共发生24例不良事件（AE），无严重不良事件 (SAE)，其中16例AE为支气管镜操作相关的一过性不良事件，包括恶心、痰中带血及呼吸困难等。细胞剂量和不良事件发生频率及严重程度之间无相关性。

疗效评价方面，该研究采取一氧化碳弥散量（D_LCO）占预计值的百分比作为主要疗效评价指标，用于评估治疗前后患者肺换气功能的变化情况。细胞治疗组的受试者显示D_LCO指标明显改善（24周时相对基线的DLCO变化：+18.2%），与对照组（24周时相对基线的DLCO变化：-17.4%）相比呈现统计显著差异（p-value=0.008）。细胞治疗12周后，患者自身前后对比也同样呈现出统计显著差异，且高达70.6%细胞治疗组受试者的DLCO改善达到临床获益的水平。此外，细胞治疗组的受试者运动能力（6分钟步行距离）和生活质量（SGRQ问卷）改善趋势也优于对照组，其中66.7%细胞治疗组受试者6分钟步行距离增加了30米以上，而对照组无人达到此标准，两者呈现显著统计学差异 (p-value=0.036)。值得关注的是，对于微小肺气肿型的慢阻肺患者，细胞治疗后通过CT影像能够观察到肺气肿区域减少。进一步通过对不同供体细胞转录组测序分析发现，治疗响应受试者的LPC细胞比未响应治疗受试者的细胞表达更高水平的P63，以及更低水平的炎症相关因子。这提示未来对自体细胞进一步筛选及改造后，可有望更进一步提高疗效水平。

综上，本研究是全世界第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验，观察到P63⁺ LPC细胞治疗表现出远超过传统慢阻肺标准治疗方法的潜力。试验的成功为慢阻肺的治疗提供了一种全新的策略，有望为全球数亿慢阻肺患者带来更有效的治疗选择。

来源 南山呼吸