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【华山版】2021年神经科领域进展盘点——脑血管病

2021-12-26作者：壹生神经学院资讯
脑血管病原创

作者：复旦大学附属华山医院神经内科

徐佳洁 程忻


2021年，尽管新冠疫情仍在全球范围内肆虐，脑血管病领域研究在院前管理、急性期治疗、二级预防、康复治疗、遗传学等多个方面仍取得了重要进展。因此，本文结合国际进展以及华山神内脑血管病团队今年的工作，对脑血管病领域的一系列重要临床研究进行盘点和总结。


移动卒中单元改善功能结局


今年，两项独立临床研究首次肯定了移动卒中单元可以改善急性卒中的功能结局。德国B_PROUD研究发现使用移动卒中单元的急性卒中患者，与使用传统救护车相比具有更低的3个月mRS评分（1 vs. 2；acOR，0.71；95% CI，0.58~0.86；p<0.001），同时能够提高静脉溶栓率，缩短发病至溶栓的中位时间1。美国BEST-MSU得到了类似的结果，移动卒中单元的使用与90天的良好功能结局有关（mRS 0-1的比例，55% vs. 44.4%；p<0.001）2，有效缩短治疗时间，提高溶栓率，并最终改善患者的功能结局。


“组织窗”筛选6小时以上大血管闭塞患者循证加强


AURORA研究对发病6小时以上前循环大血管闭塞的卒中患者血管内治疗的6项随机对照试验进行了个体水平的汇总分析3。共纳入505例患者，血管内治疗组90天mRS 0-2的患者比例更高（45.9% vs. 19.3%），90天功能结局较好（mRS序列分析，acOR 2.54，p<0.0001），两组间安全性终点无显著差异。


直接取栓是否非劣效于桥接取栓：结论尚不明确


中国DEVT研究纳入234例前循环大血管闭塞患者，因达到非劣效界值（mRS 0-2：-10%）而提前终止，结果显示直接取栓组90天mRS 0-2比例不差于桥接取栓组（54.3% vs. 46.6%；非劣效p=0.003），两组人群的症状性颅内出血与90天死亡率无显著差异4。日本SKIP研究纳入204例前循环大血管闭塞患者，未能显示直接取栓组不差于桥接取栓组（90天mRS 0-2：59.4% vs. 57.3%；非劣效p=0.18）5。荷兰MR CLEAN-NO IV试验作为一项优效性设计研究，结果显示直接取栓疗效不仅没有优于桥接取栓（acOR 0.88；95%CI，0.65~1.19），也未能达到其非劣效界值6。今年欧洲卒中会议公布的SWIFT-DIRECT研究，以及世界卒中会议上公布的DIRECT- SAFE研究也均未能显示直接取栓非劣效于桥接取栓。期待这些研究的荟萃分析，精准识别适合直接或桥接取栓的患者值得进一步探索。


基底动脉闭塞患者的血管内治疗尚无定论


BASICS研究旨在比较基底动脉闭塞6小时内的患者血管内治疗与药物治疗的疗效与安全性7。研究纳入300例基底动脉闭塞患者，结果显示血管内治疗组与常规药物治疗组的疗效无显著差异（90天mRS 0-3：44.2% vs 37.7%，RR，1,18；p=0.19）。症状性颅内出血与90天的死亡率在两组间亦无显著性差异。由于去年的BEST研究与今年的BASICS研究均得到了阴性结果，基底动脉闭塞患者的血管内治疗疗效有待于进一步探索。


“精准双抗”的二级预防新策略


2013年， CHANCE研究成功开启了轻型卒中和高危TIA的双抗治疗时代。随后的亚组分析显示双抗仅在CYP2C19快代谢人群中获益。由于我国存在广泛的CYP2C19功能缺失等位基因人群，目前的双抗治疗仍需针对基因多态性进一步完善。CHANCE-2纳入6412例轻型卒中或高危TIA、携带CYP2C19功能等位基因缺失的患者8，随机分配至替格瑞洛组或氯吡格雷组。替格瑞洛组90天内卒中复发率显著低于对照组（6.0% vs. 7.6%；p=0.008）。在安全性方面，尽管替格瑞洛组的所有出血事件与小出血事件有所增加，但两组的严重或中度出血风险无显著差异。这一重磅结果表明基因检测可以为轻型卒中和高危TIA患者提供更精准的药物治疗方案。


长程心电监测提高房颤检出率，临床获益尚不明确


STROKE-AF研究比较植入式心电监测与常规心电监测在496例病因明确（LAA或SVD）的卒中患者中的房颤检出率，结果显示植入式心电监测组12个月内的房颤检出率显著高于常规监测组（12.1% vs. 1.8%；p<0.001）9。PER DIEM纳入300例非房颤相关的卒中患者（66%隐源性），也发现植入式心电监测（12个月）检测到房颤的患者比例高于体外监测（30天）10。但两项研究均没有发现更高的房颤检出率是否影响患者的抗凝治疗决策或卒中复发风险。MonDAFIS研究将3465名无房颤病史的急性卒中或TIA患者随机分配至干预组（住院期间长达7天的24小时动态心电监测）或对照组（常规心电监测）。12个月时，两组患者使用口服抗凝药的比例无显著差异（13.7% vs. 11.8%；p=0.13），尽管干预组中房颤检出率更高（5.8% vs. 4.0%；p=0.024），两组人群的心血管事件与死亡复合结局亦无显著差异11。因此，尽管长时程心电监测可以切实有效地提高卒中或TIA患者的房颤检出率，其未能显著影响临床抗凝药物的使用，探索影响房颤患者抗凝决策的其他因素或许更有意义。


脑出血患者的二级预防


自发性颅内出血的患者面临复发性颅内出血与新发缺血性卒中的风险，英国的两项基于人群队列研究的汇总分析，发现脑出血的部位与是否合并房颤是影响主要血管事件的主要危险因素，提示自发性颅内出血患者的风险分层对预防主要血管事件具有指导意义12。华山神内脑血管病团队也受邀 Lancet Neurology 杂志发表评述，提出了脑出血患者的个体化二级预防13。自发性脑出血合并房颤的患者是否需要开始抗凝治疗，目前尚无定论。SoSTART研究14纳入203例、APACHE-AF研究15纳入了101例自发性脑出血合并房颤的患者，均未能证实口服抗凝药的非劣效性，无论是否重启抗凝药物，房颤患者发生抗凝相关脑出血后仍面临着很高的卒中或血管性死亡风险。未来需要更大规模的随机对照试验以及荟萃分析来识别从重启抗凝治疗中获益的精准人群。


迷走神经刺激术带来新希望


VNS-REHAB研究纳入了108例发病9个月以上中度至重度上肢无力的卒中患者，对治疗前后Fugl-Meyer-上肢（FMA-UE）评分变化进行分析，发现接受6周迷走神经刺激术患者的平均FMA-UE评分增加显著高于假手术组（组间差异2.6分；p=0.0014），提示迷走神经刺激术联合康复锻炼可能成为卒中后上肢功能受损患者的潜在治疗选择16。


散发性脑海绵状血管瘤新突变基因的意外发现


研究人员在PIK3CA突变的转基因小鼠中意外发现了典型的CCM表现，并在散发CCM的人脑组织样本中进行了验证，发现39%的病变存在PIK3CA体细胞突变17。


华山神内脑血管病团队2021主要工作盘点


急性卒中方面，科技部项目资助的研究者发起的替奈普酶治疗超时间窗急性缺血性卒中大血管闭塞患者的IIa期临床试验顺利完成入组，预计2022年国际卒中大会上公布研究结果。牵头完成的银杏内酯注射液在发病72小时内急性大动脉粥样硬化型卒中患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，显示银杏内酯注射减少卒中复发和死亡的复合终点18。急性卒中团队结合临床与灌注影像变量制定了中国栓塞性卒中评分 CHESS，能够较为准确地预测大血管闭塞患者的病因，有助于血管内治疗方式的决策19。荟萃研究显示替罗非班负荷剂量后低剂量维持可能会改善血管内治疗患者的功能预后20。对于急性腔梗患者，发现急性期较高的对侧半球脑血流量是3个月良好预后的独立预测因素，并探索了半球灌注与静脉溶栓对临床良好预后的交互作用21。


脑小血管病研究方面，详细介绍了泰州脑影像子队列的建设情况，为脑血管病与认知障碍的危险因素与标志物探索等提供系统的研究框架22。基于上海老年队列，通过7年的纵向随访，发现基线血压高于130/80 mmHg的社区人群在随访期内发生微出血的风险更高23，而白质高信号作为老年人常见的脑小血管病影像标志物，可能影响白质纤维束远端的微结构完整性，从而对注意力与执行功能产生影响24。CAA队列在影像标志物方面，发现分布于后部的脑白质损伤与非痴呆的CAA患者的视觉空间功能障碍有关25。在生物标志物方面，发现急性期血清基质金属蛋白酶-2可以作为预测CAA相关脑出血复发和评估认知障碍风险的生物标志物26。


二级预防方面，团队通过荟萃分析比较了不同降压策略对卒中预防的有效性和耐受性，并证实降压治疗与死亡率和中风发生率的降低相关27。


基础研究方面，利用双侧颈动脉狭窄模型，提出丁苯酞可以通过促进线粒体动力学缓解白质脱髓鞘病变，同时改善小鼠的空间学习与记忆能力28。发现间充质干细胞来源的细胞外囊泡可以有效减轻卒中急性期的炎症反应以及训练免疫诱导的神经病理改变，揭示了其抗炎治疗潜力29。


多位专家参与编著了卒中与小血管病相关的多部共识与指南30-33。牵头制定了《卒中后认知障碍管理专家共识2021》34和《卒中后呼吸系统感染气道管理专家指导意见》35，为管理与预防卒中后认知障碍及呼吸系统感染提供可参考的临床实践应用规范。


参考文献：


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