【食管癌规范化诊疗】专栏，意在通过邀请食管癌方向专家学者，分别从食管癌影像学诊断和疗效评估、手术治疗、放化疗、免疫治疗等方面进行梳理，探讨学术前沿，分享实践经验，提高诊疗能力，最终推进我国食管癌规范化诊疗。

       前两期的局晚期食管癌的优化治疗方案选择（一）和（二），郑州大学第一附属医院王峰教授梳理了放疗、化疗和放化疗联合的治疗现状和研究进展，本期他将继续带来靶向治疗和免疫治疗的应用，以期对临床实践中局晚期食管癌治疗的优化选择提供参考。

靶向药物及免疫治疗在新辅助治疗中的应用

01  靶向药物

       分子靶向药物应用于食管癌新辅助治疗的临床研究尚处于初步探索阶段，疗效并不十分明确。

       SAKK试验是一项西妥昔单抗联合新辅助放化疗对比新辅助放化疗治疗可切除的局部晚期食管癌的随机对照Ⅲ期临床研究，该试验入组了300例可切除的局部晚期食管癌患者（T2N1-3和T3-4aNx），结果显示新辅助治疗中加入西妥昔单抗并未提高病理完全缓解（pCR）及完整切除（R0切除）率，仅减少了局部复发率，无进展生存（PFS）及总生存（OS）有所改善，但缺乏统计学意义。

02  免疫检查点抑制剂

       近年来，在免疫治疗领域，抗程序性死亡受体-1（PD-1）单抗在食管鳞癌和食管胃结合部腺癌中的初步结果鼓舞人心，随后，其适应证进一步扩大，从原来的转移性疾病末线治疗，拓展到和化疗联合的一线治疗和早期疾病的新辅助治疗。

        2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）报道了一项PD-1抗体纳武利尤单抗联合放化疗（CRT）的预实验结果，共入组16例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管结合部癌患者，2例为食管鳞癌，余为腺癌，给予纳武利尤单抗2周期诱导治疗后，纳武利尤单抗联合CRT治疗，然后手术，结果为5例患者实现病理完全缓解，9例实现病理“降期”，15例在手术时间窗完成手术切除（无延迟），切缘均为R0，截至目前无复发病例。

       2019年ASCO年会报道了PD-1配体（PD-L1）单抗avelumab联合CRT治疗可手术的局部晚期食管腺癌的疗效和安全性研究，研究共入组6名患者，5名患者达到R0切除，2名患者达到pCR，未出现意料之外的手术并发症。

       另一项PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合CRT的II期临床研究也在2019年ASCO年会进行了报道。该研究共有24例患者完成了新辅助治疗，研究发现加入nCRT的atezolizumab是可行的，39％的患者达到pCR，高于CROSS研究中的23％，治疗相关的免疫相关不良反应（irAE）可控。

       以上三项研究初步说明PD-1/PD-L1抗体联合CRT的治疗方案是可行的，期待后续更大样本的研究结果。

       对于局部晚期食管腺癌，即使接受新辅助放化疗后手术的标准治疗，大约50%的患者在第1年内出现疾病复发或转移。在转移性PD-L1阳性食管及食管胃结合部腺癌中免疫检查点抑制剂已经证实了疗效，而临床前研究表明，放化疗可上调PD-L1的表达。2019年ASCO年会报道了一项II期研究，评估了PD-L1 单抗德瓦鲁单抗（durvalumab）在局部晚期食管及食管胃结合部腺癌新辅助CRT和R0切除术后辅助治疗的疗效和安全性。初步结果显示1年无复发生存（RFS）率改善至79.2%，高于50%的历史数据，说明在新辅助CRT和R0切除术后durvalumab辅助治疗是安全可行的。

化（放）疗的生物标志物

       多项临床研究显示，pCR是最为确切的评价食管癌综合治疗疗效的独立预后因素，pCR患者的5年生存率可以提高到40%～60%。

       中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授团队回顾性分析了pCR或接近pCR相关的临床因素，结果显示达到pCR 的患者OS优于未达到pCR 者，但并无统计学意义（P=0.124）。新辅助治疗应答反应好的患者（GR，达到或接近pCR）其OS显著优于对新辅助治疗应答反应差（未达到GR）的患者（P=0.014），而好的肿瘤分级是其独立的预后因素（P=0.021）。

编辑 ｜ 刘婷（中国医学论坛报）