患者，男，39岁，油漆工。2023年4月1日患者出现多饮，多尿，恶心，不思饮食，发热，咳白痰。4月6日患者黄痰伴血丝，乏力加重，精神状态差，后背疼痛，送至县医院诊治。CT示左肺肺门处高密度影，毛刺状，纵隔窗大部分不减影，对症处理后患者情况未改善并出现呼吸困难。

入院查体：

2023年4月8日患者至省立医院急诊科就诊，来时精神模糊，入院体温37.2 ℃，心率133次/分，血压 119/79 mmHg，呼吸22次/分，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双肺呼吸音对称，呼吸音粗，双肺可闻及明显湿啰音，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹膨软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢无水肿，双侧巴氏征阴性。

鉴别诊断：

1. 患者昏迷可能有1型糖尿病、继发性糖尿病或者其他类型糖尿病以及由炎、尿毒症、脑血管意外等疾病引起的昏迷，应注意辨别。

2. 患者肺部高密度影，纵隔内多发肿大淋巴结影可能为：1）肺癌：完善肺癌相关肿瘤标志物检查及病理检查。2）肺部细菌感染：送检痰液或灌洗液标本培养、涂片检查，送检血液标本完善PCT,CRP检查。3）肺部真菌感染：送检痰液或灌洗液标本真菌培养，荧光涂片，G实验，GM实验等检查。4）肺部病毒感染：完善流感病毒PCR检测

辅助检测：

1. 胸部+全腹CT平扫：两肺斑片状、絮状、索条状高密度影，左肺更明显，边界欠清，纵隔窗部分减影。双肺门无明显增大，气管及各叶、段支气管通畅，未见明显狭窄。纵隔内见多发肿大淋巴结影，大者短径约10 mm。双侧胸腔见积液影，右肺部分实变，可见充气支气管征。

2. 实验室检查：酸碱度 7.115 ，二氧化碳分压 16.5 mmHg ，氧分压 113.0 mmHg↑，总二氧化碳 5.10 mmol/L↓，二氧化碳结合力 ＜5.00 mmol/L ，肌酐 129.60 μmol/L↑，葡萄糖 24.44 mmol/L↑，碱性磷酸酶 148.6IU/L↑，凝血酶原时间 15.70秒↑，活化部分凝血活酶时间 36.80秒↑，纤维蛋白原 7.24 g/L↑，D-二聚体 1.27 μg/ml↑，纤维蛋白原降解产物 6.47 μg/ml↑，血浆抗凝血酶Ⅲ活性测定 72.90%↓，血淀粉酶 161 IU/L↑，脂肪酶 1819 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶 19.4 IU/L，肌酸激酶同工酶 16.15 IU/L↑，肌酸激酶 45 IU/L↓，乳酸脱氢酶 410.20 U/L↑，酮体：阳性，白细胞计数：23.81×10^9/L↑，中性粒细胞绝对值20.39×10^9/L↑，血红蛋白 149.0 g/L，血小板计数 262×10^9/L；全程C反应蛋白：常规CRP 319.53 mg/L↑，超敏CRP＞5.00 mg/L↑

诊疗：

4月9日 床旁胸片双肺炎症，双肺胸腔积液，考虑为社区获得性肺炎，予以头孢哌酮/舒巴坦联合莫西沙星治疗。

4月10日 肺部影像较入院前4月7日进展迅速，见两肺斑片状，索条状高密度影，纵隔窗部分减影，纵隔淋巴结多发肿大（见图1），不能排除肿瘤，呼吸道九联检（-），支原体（-），衣原体（-），停用莫西沙星，换成万古霉素，继续头孢哌酮/舒巴坦治疗。

图1  4月10日患者肺部影像学检测图

4月11日 回报痰培养为肺炎克雷伯菌，药敏结果见图2，甲型流感病毒（+），继续前期用药加用奥司他韦抗病毒治疗。并完善肿瘤相关检查，相关检查显示肿瘤依据不足。

图2  痰液培养检出肺炎克雷伯菌及药敏结果

4月18日 患者背部疼痛加重，反复咯血，氧依赖较高，纤维支气管镜放置未成功，痰液真菌荧光染色检出宽大无隔菌丝，疑似毛霉菌（见图3），多学科会诊调整抗菌药物使用，静脉+雾化多黏菌素E，静脉替加环素，静脉艾莎康唑，静脉两性霉素B胆固醇硫酸脂复合物，雾化两性霉素B。此病人先后送检5次痰液真菌培养，均未培养出真菌。

图3 荧光显微镜下染色检出毛霉目真菌

4月20日~21日，病人反复咯血，呼吸衰竭，精神状态差。行气管插管术及纤维支气管镜检查，左上气管管腔变大，见白色覆辙物覆盖管壁，见胸壁，可能为气管胸膜瘘；左肺感染加重，部分病变与支气管相通处呈空洞状（见图4），考虑肺动脉，肺静脉受侵蚀，后家属主动要求出院。

图4 4月21日患者肺部影像学检测图

本病例特点：

1. 荧光染色提高真菌检出率：患者中年男性，出现糖尿病酮症酸中毒的临床表现，到院后肺部CT即确定了肺部感染的情况。临床医生同时考虑到了细菌感染和真菌感染的可能性，并根据细菌培养结果及时调整抗菌药物应用，真菌培养耗时较长，5次培养均阴性，初次荧光染色未见菌丝后临床医生并未再次送检，患者住院第10天再次送检真菌荧光染色，检出宽大菌丝疑为毛霉目真菌。但遗憾的是，真菌培养一直未培养出病原菌。

2. 毛霉菌侵袭血管：纤维支气管镜检查见左上气管管腔白色覆辙物覆盖管壁，见胸壁，左肺感染加重，部分病变与支气管相通处呈空洞状，肺动脉，肺静脉疑受侵蚀。

3. G实验，GM实验对毛霉目真菌无帮助：住院期间G实验（-），GM实验（-）。G实验适用于除隐球菌和毛霉菌外的所有深部真菌感染的早期诊断。GM实验主要针对侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。

1. 危险因素：毛霉病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，好发于免疫功能低下患者，如糖尿病病人（该类病人中性粒细胞趋化作用减弱，当合并酮症酸中毒时，血清铁离子增多，利于毛霉菌生长）、血液系统恶性肿瘤/造血干细胞移植、糖皮质激素/免疫抑制剂治疗者、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、烧伤及其他外伤及重度营养不良等患者，一旦发生，病程进展迅速，病死率极高。

2. 疾病类型：临床根据感染部位不同，分为不同的型：1）肺毛霉病：由呼吸道吸入毛霉孢子所致。我国死亡率40%，临床表现缺乏特异性，表现为持续高热，咳嗽，咳血，胸痛，感染者一般为血液系统肿瘤和造血干细胞移植患者，其次为糖尿病酮症酸中毒患者。CT表现常有楔形实变，空洞，晕征，反晕征，多发结节，肿块，胸腔积液等。2）鼻-眶-脑毛霉病：急性进展的感染，由副鼻窦开始，波及眼眶，面部，鄂或脑。糖尿病患者合并鼻-眶-脑毛霉病时，鼻窦CT或MRI显示鼻窦炎症和骨质破坏。糖尿病患者和血液病患者易发此型。3）皮肤毛霉病：病死率低。分为急性坏死型，常发生于烧伤，糖尿病。亚急性或慢性皮肤毛霉病在轻微外伤及蚊虫叮咬后发病。4）肾毛霉病：我国及印度报道病例较多，发生于肾移植或免疫抑制者。5）胃毛霉病：食入了污染了真菌孢子的食物，婴幼儿多见，我国主要继发于消化道溃疡患者。6）播散性毛霉病：常见于器官移植或者血液系统恶性病伴严重中性粒细胞缺乏者。（使用铁螯合剂患者）

3. 病原学诊断：活检坏死组织最具诊断价值。1）直接镜检：采用革兰染色，氢氧化钾涂片，荧光染色，六胺银染色见无隔或少隔，近直角分支的菌丝提示毛霉菌丝。真菌鉴定：对合格的下呼吸道标本，坏死组织或活检新鲜组织进行培养。2）组织病理学诊断：毛霉确诊的重要手段，推荐对组织进行过碘雪夫和六胺银染色。3）分子生物学诊断：怀疑感染但常规检查阴性的重症病人，可以采集非污染的组织标本，血液，脑脊液，浆膜腔积液，BLAF等进行mNGS检查。还有荧光原位杂交方法及实时定量PCR检查方法。

4. 治疗：积极处理原发病、及早进行外科治疗，系统性抗真菌治疗都非常重要。治疗毛霉病常用的药物是两性霉素脂质制剂及脱氧胆酸盐和唑类药物。

1）两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBD）：易出现不良反应，无严重基础疾病，肾功能正常或皮肤毛霉病病人可以使用。两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物和两性霉素B胆固醇硫酸酯的不良反应发生率低。

2）艾莎康唑：使用前体药物硫酸艾莎康唑，进入人体后转化为艾莎康唑。有口服和静脉制剂。口服生物利用率高，不受进食影响，口服和静脉疗效与两性霉素B类似。可应用于肾功能受损患者。

3）泊莎康唑：有静脉和口服制剂， 肠溶片优于混悬液，可用于肾功能不全的患者。

4）联合治疗：首选治疗，一般单药治疗，两性霉素B+艾莎康唑/泊莎康唑联合。

毛霉病常因早期误诊而导致预后不良。特别是在低收入和中等收入国家，在抽吸物、活检和培养中进行常规显微镜检查以识别毛霉是非常必要的。改善卫生条件，减少危险因素，手术切除损伤组织，以及使用两性霉素B，艾莎康唑等抗真菌药物是降低病死率的关键。

▌参考资料：

[1] 中国医药教育协会真菌病专业委员会, 中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）