胰岛素的发现，开启了糖尿病治疗的全新纪元。Icodec胰岛素是由诺和诺德公司最新研发的超长效胰岛素周制剂，经过创造性的结构修饰与优化，Icodec胰岛素的作用时间显著延长，半衰期为196小时，实现每周给药一次，兼顾疗效与安全性，有助于提升患者胰岛素治疗的依从性，开启胰岛素治疗周制剂时代。

本文将从糖尿病治疗现状出发，聚焦胰岛素周制剂Icodec的创新分子设计，为广大学者逐层揭开其神秘面纱。

根据IDF 2021全球糖尿病地图（第10版）数据^[1]，截至2021年全球糖尿病患者人数高达5.37亿，而胰岛素作为当前血糖控制不可替代的治疗药物，始终是学界关注的重点领域。

对于控制全天基础血糖的基础胰岛素而言，其在临床治疗中的疗效明确，但基础胰岛素日制剂仍需每日注射，患者在起始基础胰岛素日制剂时，存在与治疗负担相关的临床惰性现象，可能导致患者血糖控制不佳，进而增加多种糖尿病长期并发症的发生风险。

胰岛素周制剂Icodec便是在此背景下应运而生的新型胰岛素周制剂，大大降低基础胰岛素注射相关的治疗负担，从每年365次降至每年52次。

Icodec胰岛素是在先前报道的口服超长效脂肪酸酰化胰岛素类似物OI338和OI320的基础上进一步扩展设计，并从众多胰岛素类似物中筛选出的适合每周给药一次的胰岛素类似物。既往研究发现，胰岛素超长的药代学特征是通过强烈且可逆性与人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）结合、降低与人胰岛素受体（human insulin receptor，hIR）亲和力，导致胰岛素受体介导的清除降低，从而实现半衰期的延长（图1）^[2]。Icodec胰岛素遵循这一原则，通过化学修饰促进其与白蛋白强大且可逆的结合，同时进一步降低hIR亲和力以减缓其体内清除速度，在体内形成无活性的白蛋白结合储库，实现缓慢而持续的降糖作用。与此同时，药物的稳定性、溶解度、生物学特性、体内降糖疗效等诸多方面也需要得到进一步验证，助力其实现超长半衰期的同时，兼顾疗效与安全性^[3]。

图1 胰岛素周制剂的分子优化策略

具体来说，Icodec胰岛素的优化措施主要有以下几方面：

01 基于脂肪酸酰化技术 引入C20脂肪二酸侧链，助力白蛋白亲和力提升

脂肪酸酰化技术^[4]作为一项重要的多肽类/蛋白质修饰方法已被广泛应用于生物制药领域，其具体是指通过化学方法将脂肪酸侧链连接在肽类或者蛋白质分子上，利用脂肪酸侧链的理化特性为肽类或蛋白质提供独特的特性，该技术可以通过在循环中形成白蛋白储库、改变药物皮下注射后吸收速度等延长药物半衰期。脂肪酸酰化技术中的四大关键结构要素包括脂肪酸侧链、连接子、间隔子、肽链骨架（图2）。

图2 脂肪酸酰化技术的四大关键结构要素

白蛋白是体内含量丰富的一种多功能转运蛋白，分子量66.3kDa，由585个氨基酸组成，半衰期约为3周，是脂肪酸的主要转运体^[5]。白蛋白分子中的某些特定位点可以与脂肪酸高亲和力结合^[6]。因此经过脂肪酸酰化技术添加脂肪酸侧链的肽类药物可以与白蛋白强烈结合，增加白蛋白-肽类复合物的分子大小，降低注射后组织中的扩散速率和通过毛细血管壁的速度，在循环中形成白蛋白储库，从而延长肽类药物的药代动力学^[4]。

首个成功使用脂肪酸酰化技术的胰岛素是地特胰岛素^[7]。既往研究发现可以通过增加脂肪酸侧链的长度延长药物的半衰期，并且脂肪二酸与白蛋白亲和力比脂肪单酸更高，C18二酸和C20二酸是迄今为止与白蛋白亲和力最高的脂肪酸。Icodec胰岛素就是在人胰岛素的基础上，去掉B30位的苏氨酸，在B29位赖氨酸上连接一个创新性的脂肪酸侧链，同时在研发过程中，不断探索不同长度（C18、C20、C22）脂肪酸侧链、不同连接子-间隔子（gGlu-2xOEG、2xgGlu、gGlu）修饰后的效果，包括体外与hIR亲和力、体内半衰期及降糖效能。经过多次优化设计，产生符合每周给药一次的理想候选药物。最终Icodec胰岛素使用脂肪酸酰化技术将C20脂肪二酸侧链通过连接子-间隔子gGlu-2xOEG与肽链骨架连接（图3）^[8]，实现与白蛋白强烈且可逆性结合，注射后形成无活性的白蛋白结合储库，缓慢而持续地释放胰岛素单体发挥作用^[3]。

图3 Icodec胰岛素结构示意图

02　三位点氨基酸替换 降低hIR的亲和力，降低胰岛素受体介导的清除，促进半衰期再延长

然而上述化学修饰并不足以将半衰期延长到每周给药一次所需的程度，因此在Icodec胰岛素的研发过程中，通过对胰岛素氨基酸进行替换，降低胰岛素与hIR的亲和力，降低胰岛素受体介导的清除，进一步延长半衰期^[8]。在既往研究中，口服胰岛素OI338已经将人胰岛素A链14位酪氨酸替换为谷氨酸（A14E）、B链25位苯丙氨酸替换为组氨酸（B25H），实现了药物半衰期的延长，OI338在狗中的半衰期为24h。Icodec胰岛素在此基础上进一步将B链16位酪氨酸替换为组氨酸（B16H），进一步降低与hIR的亲和力，减少与hIR的结合，降低胰岛素受体介导的清除，以达到更长的半衰期^[8]。受体结合研究显示在0%HSA和1.5%HSA下，Icodec胰岛素与hIR的亲和力分别降低4倍(2.3％降至0.52%)和5倍(0.11%降至0.02%)；药代动力学显示狗中血清半衰期从24h延长至37h。若再结合脂肪酸酰化技术，将脂肪酸侧链的长度从C18延长至C20，可进一步将Icodec胰岛素在狗血清中的半衰期从37h延长至60h^[3]。

值得一提的是，上述氨基酸的替换还有助于提高Icodec胰岛素的可溶性，减少酶降解，降低潜在的非IR介导的清除，进一步稳定进入体内的Icodec胰岛素^[8]。研究发现Icodec胰岛素的制剂浓度为4.2mM，为标准胰岛素U100制剂的8倍，这也进一步确保了每周注射一次Icodec胰岛素的注射剂量与每日注射一次的基础胰岛素注射剂量相似^[8]。

03　稳定持久Icodec胰岛素体内降糖效能有证可循

基于以上超长的药代动力学指标，研究团队在大鼠中证实了Icodec胰岛素体内降糖能力。采用正常Sprague-Dawley大鼠进行单剂量研究，给予每只动物皮下注射50、100和200nmol Icodec胰岛素，观察4天中大鼠的血糖、内源性C肽、Icodec胰岛素暴露情况。结果显示，血糖呈剂量依赖性降低长达3天(图4A)，C肽水平呈剂量依赖性降低4天(图4B)，提示外源性Icodec胰岛素（图4C）通过降低血糖抑制了内源性胰岛素释放。第4天时检测HbA_1c，结果显示两个最高剂量(100和200nmol/动物)的Icodec胰岛素可显著降低正常大鼠的HbA_1c(图4D) ^[3]。

图4 Icodec胰岛素在大鼠体内药代动力学以及药效学特征

04　类似天然人胰岛素 Icodec胰岛素生物学特性良好

开发胰岛素类似物时，一个关键考虑因素是确保药代动力学特征的修饰不会影响或改变其生物学特性。因此，科学家通过各种体外研究以证明Icodec胰岛素保留了与天然人胰岛素(human insulin，HI)相似的生物学特性。研究结果显示，Icodec胰岛素是一种完全激动剂，与hIR结合后以与HI相同的方式激活IRs并刺激下游信号分子蛋白激酶B（AKT）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）。Icodec胰岛素具有与HI相同的细胞代谢特征，包括葡萄糖摄取以及糖原合成。多项体外研究进一步表明，Icodec胰岛素与胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）的亲和力低于HI与IGF-1R亲和力，因此降低了有丝分裂能力。Icodec胰岛素在代谢和增殖方面的平衡与HI相似^[8]。

Icodec胰岛素临床I期药代动力学研究显示，Icodec胰岛素皮下给药后达到最大血浆浓度的中位时间是16小时，半衰期为196小时；每周给药一次3-4周达临床稳态。稳态时，Icodec胰岛素的降糖作用7天内均匀分布，每日葡萄糖输注率曲线下面积（GIR AUC 0-24小时）占7天的比例位于12.0%-16.3%之间（7天平均分布时每日占比为14.3%）（图5）^[8]。

图5 Icodec胰岛素给药间隔内降糖疗效分布均匀

Icodec胰岛素通过创新性设计与修饰，实现了超长的持续作用时间，人体内半衰期长达196小时，可实现每周注射一次的临床需求^[8]。胰岛素周制剂Icodec与基础胰岛素日制剂相比，患者注射次数大大减少，提供了一种更便捷、安全有效的治疗方式。胰岛素周制剂Icodec的问世，将大大提升患者用药依从性，助力糖尿病患者更好的血糖管理。相信未来随着探索的不断深入，Icodec胰岛素定能携高级别循证证据让更多糖尿病患者获益。