研究回顾

Survodutide II期研究(NCT04667377)共纳入387例无糖尿病的成人超重/肥胖患者[年龄：18-75岁，体重指数(BMI)≥27 kg/m²]。患者按1:1:1:1:1随机分组接受每周皮下注射Survodutide（分为4个剂量组：0.6、2.4、3.6、4.8 mg）或安慰剂治疗。研究共46周的治疗期，包括：20周的剂量递增阶段，每2周递增一次（第1-10周，按照研究方案计划的剂量递增；第11-20周，可根据胃肠道不良事件的耐受程度调整剂量）；随后26周维持固定剂量。研究主要终点为第46周时体重相较于基线的变化。研究结果提示，治疗46周，与安慰剂组相比，Survodutide治疗组体重呈剂量依赖性降低，Survodutide 4.8mg组和安慰剂组体重相较于基线的降幅≥5%、≥10%、≥15%的患者比例分别为82.8%、68.8%、54.7%和25.9%、11.1%、5.6%。Survodutide治疗组实际达到并维持4.8mg剂量的患者在第46周体重降幅18.7%²。

ECO 2024：Survodutide可显著改善代谢相关风险因素水平

该研究是对Survodutide II期研究(NCT04667377)进行的一项事后分析，研究者在糖化血红蛋白[HbA_1c]<5.7%（正常血糖）及HbA_1c 5.7-6.5%(糖尿病前期)的患者中评估了腰围和空腹血糖(FPG) 自基线至第46周的变化，并根据埃德蒙顿肥胖分期系统(EOSS)和心脏代谢疾病分期系统(CMDS)评估患者肥胖分期的变化³。

研究结果提示，基线时251例（65.4%）患者HbA_1c<5.7%，132例（34.4%）患者HbA_1c 5.7-6.5%。无论患者HbA_1c水平如何，Survodutide所有剂量组均可显著降低腰围，平均降幅最大的是实际接受4.8 mg剂量组（-17.1 cm，图1）³。在第46周，与基线相比，Survodutide所有剂量组均可显著降低FPG水平。相较于基线HbA_1c<5.7%的患者，Survodutide在基线HbA_1c 5.7-6.5%的患者中对FPG的改善更为明显，FPG下降幅度高达13.2 mg/dL (0.73 mmol/L，图2)³。

图1. 基线至第46周各组间腰围变化情况（实际治疗剂量）

图2. 基线至第46周各组间FPG变化情况（实际治疗剂量）

肥胖分期方面，整体而言，基线时安慰剂组患者EOSS和CDMS分期更低，但在第46周时，Survodutide治疗组中有更多的患者肥胖情况改善至更低的分期³，提示Survodutide可能有助于改善肥胖患者的代谢健康状况。

安全性方面，与安慰剂组相比，Survodutide治疗组无患者发生糖尿病，且有更多患者的HbA_1c水平从5.7-6.5%降至5.7%以下[Survodutide 4.8 mg剂量组21例患者中有17例(81.0%)，14例安慰剂组中有4例(28.6%)]³。

此项分析提示，Survodutide可改善无糖尿病的超重/肥胖患者代谢相关风险因素水平并有助于改善患者肥胖分期。

ENDO 2024：机制探索，Survodutide和 Semaglutide对食物偏好和血脂的影响不同

既往研究表明，Survodutide和Semaglutide均可显著降低肥胖患者体重。为了验证两种药物的体重减轻效果是否与食物偏好改变和血脂异常改善有关，研究者评估了两种药物对自由选择饮食诱导的肥胖和血脂异常仓鼠的影响。通过20周的自由选择饮食诱导肥胖和血脂异常仓鼠模型，仓鼠可以选择正常或高脂饲料，正常饮用水或含10%果糖的饮用水。随后5周，肥胖仓鼠继续自由选择的饮食，且分别每天皮下注射一次溶剂、Survodutide 15 nmol/kg或Semaglutide 15 nmol/kg。

研究结果显示，与溶剂对照组相比，Survodutide治疗组和Semaglutide治疗组体重均显著降低（两者均p<0.001）。与溶剂对照组相比，Semaglutide治疗组在治疗的第一周，正常饲料和高脂饲料的摄入量都显著降低，但随后又恢复到基线值。然而，在整个治疗期间，Semaglutide治疗组显著增加了正常饮用水的摄入量，减少了含10%果糖的饮用水的摄入量(p<0.001)⁴。Survodutide治疗组则表现出不同的效果，在5周的治疗期间，其并未改变正常饲料和正常饮用水的摄入量，但显著减少了高脂饲料和含10%果糖的饮用水的摄入量⁴。

Survodutide治疗组和Semaglutide治疗组血浆胰岛素水平和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均显著降低（两者均p<0.01）⁴。此外，Survodutide治疗组和Semaglutide治疗组分别显著降低血浆总胆固醇水平41%和24%（均p<0.001）⁴。Semaglutide治疗组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低(-25%，p<0.001)，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不变。相比之下，Survodutide治疗组所有脂蛋白胆固醇，包括LDL-C(-39%，p<0.001)均显著降低⁴。

此项研究提示，在肥胖仓鼠模型中，Semaglutide和Survodutide均可诱导体重减轻和HOMA-IR降低，但对食物偏好和血脂异常的影响不同。这种区别可能归因于Survodutide中GCGR的激动作用。这些临床前数据强调了GCGR/GLP-1R双重激动剂在治疗肥胖和相关代谢并发症方面的潜在代谢益处。