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肝硬化门脉高压的内科治疗主要是通过药物降低门脉压力。其中,非选择性β受体阻滞剂(NSBB)是降低门脉压力的最常用药物,血管活性药物是内科治疗急性静脉曲张破裂出血(AVB)最主要的药物。
目前,传统NSBB(如普萘洛尔)和卡维地洛均可用于食管胃底静脉曲张出血(EGVB)的一级和二级预防。普萘洛尔和纳多洛尔是第一代NSBB药物,可阻断心脏的β1受体、降低心输出量、减慢心率、减少门脉血流量,同时阻断内脏血管的β2受体使内脏血管收缩、减少门脉血流量,从而降低门脉压力。卡维地洛是第三代 NSBB 药物,其β受体阻滞作用是普萘洛尔的2~4倍,同时还具有α1受体阻滞的作用,可改善肝脏微循环,降低肝内血管阻力。
NSBB可有效预防首次出血,效果与食管静脉曲张套扎术(EVL)相当,且普萘洛尔与卡维地洛疗效无明显差别。在二级预防中,卡维地洛与传统NSBB(主要是普萘洛尔)分别与EVL联合治疗,结果显示,卡维地洛可更有效地预防再出血,但两者在改善总体死亡率方面无明显差异。目前,NSBB或卡维地洛与EVL联合均为二级预防的一线方案。
NSBB还可预防肝硬化失代偿事件的发生。NSBB治疗1年,肝静脉压力梯度(HVPG)较基线降低10%,或绝对值低于10 mmHg的患者腹水发生率明显下降,因而显著降低了肝硬化失代偿的发生风险。
我国的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张破裂出血的防治指南》中推荐NSBB及卡维地洛用于EVB的一级和二级预防。
研究显示,无静脉曲张的门静脉高压患者NSBB获益少,且用药不良反应增加,因此不推荐使用。
目前NSBB在预防轻度静脉曲张向中至重度静脉曲张发展中的作用仍有争议,因此仅推荐在出血高危风险的轻度食管胃底静脉曲张患者(红色征阳性或Child-Pugh B/C级)中使用NSBB作为一级预防。
多项研究显示,NSBB和EVL对于预防中、重度食管胃底静脉曲张首次出血的效果相当,但NSBB同时有预防腹水发生的作用,可改善患者的长期预后。因此出血风险不大者,首选NSBB,对NSBB有禁忌证、不耐受或依从性差者可选EVL。因卡维地洛降低门脉压力作用优于普萘洛尔,建议优先选择卡维地洛(图1)。
图1 肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血一级预防
对于预防食管胃底静脉曲张再次破裂出血,NSBB联合内镜下治疗仍是一线推荐方案。
2022年更新的Baveno Ⅶ建议,对发生临床显著性门脉高压(CSPH)的代偿期肝硬化患者,可以考虑加用NSBB预防失代偿事件发生。
表1 NSBB的用法及用量
我国指南建议HVPG应答标准为HVPG≤12 mmHg或较基线水平下降≥10%。
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应用NSBB的注意事项
① NSBB对血压、心率、心输出量具负性影响,当患者存在较严重的血流动力学障碍时,如收缩压<90 mmHg或平均动脉压<65 mmHg、难治性腹水、肝肾综合征-急性肾损伤(HRS-AKI)、低钠血症(血钠<130 mEq/L)时应调整剂量。我国指南则不建议在肝硬化合并顽固性腹水者应用NSBB进行一级或二级预防。
② 应用NSBB时,需根据心率和血压变化,调整服药剂量,特别是普萘洛尔,在临床中,应督促患者进行有效监测。
③ 合并门脉高压性肺动脉高压(PoPH)的患者,NSBB可能增加了肺血管阻力,因此,不建议用于EVB的一级或二级预防。
④ NSBB与门脉血栓进展的关系还需进一步证实。
急性静脉曲张破裂出血(AVB)是肝硬化门脉高压的严重并发症,可危及生命。垂体后叶素、生长抑素(SMT)及其类似物可快速降低门脉压力,是治疗AVB常用药物。
这类药物主要通过作用于V1受体,收缩内脏血管,减少门脉血流量,从而降低门脉压力。相对于垂体后叶素,特利加压素半衰期更长,不良反应更少。与SMT相比,特利加压素具有更加持久的降低门脉压力的作用,且对于SMT治疗效果不佳的患者,特利加压素仍可有效降低门脉压力。但是,特利加压素的不良事件发生率高于SMT及其类似物,主要为组织缺血性改变及低钠血症。
在给药时应注意,与间断静脉推注相比,特利加压素持续泵入,可降低每日给药总量,且不良事件发生率更低。
这类药物可能通过抑制具有血管舒张作用的多肽类物质(主要是胰高血糖素),以及直接血管收缩作用,减少门脉血流量,发挥降低门脉压力的作用。有研究显示,特利加压素、SMT、奥曲肽等血管活性药物在治疗AVB时,在止血效果和改善死亡率方面无显著差异。
表2 血管活性药物机制及用法用量
门静脉高压可导致严重的并发症,为回顾和更新门静脉高压领域关于其诊断评估以及并发症的治疗等重要进展,自1986年起,约每5年召开一次会议并发表共识。Baveno Ⅶ会议于2021年10月在线上召开,主题为门静脉高压的个体化管理。此次会议讨论的主题包括肝静脉压力梯度(HVPG)作为金标准的价值及其适应证、非侵入性方法预测临床显著门静脉高压(CSPH) 和代偿期进展性慢性肝病(cACLD)、病因和非病因治疗对肝硬化病程的影响、预防首次失代偿事件、对急性静脉曲张破裂出血的处理、预防进一步失代偿、内脏静脉血栓形成及其他肝脏血管性疾病的诊断和治疗。
规范化培训
我国肝硬化患者数量达4200万,肝硬化患者数量居全球首位。门脉高压是肝硬化失代偿的重要临床特征之一,常出现难以预料的、危及生命的系列并发症,严重影响着我国肝硬化患者的临床预后。但门脉高压的治疗尚未规范化,尤其在基层单位的应用中仍存在较多问题。为此,中国医学论坛报社特别邀请首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、王宇教授团队,结合多年基层培训经验,通过图片+视频+文字的形式,从发病机制、诊疗思路到指南解读系统学习,助力门脉高压诊疗能力精准提升!
肝门静脉系统由肝门静脉及其属支构成,主要收集腹腔内不成对的静脉血(肝除外)。
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