病例提供者：浙江大学医学院第一附属医院  徐莹

点评专家：重庆医科大学附属第三医院  刘重阳

病例简介 

患者女性，31岁。

主诉

泡沫尿伴关节酸痛7年，肢端疼痛1年，加重1月。

病史

现病史

患者7年前无明显诱因下出现泡沫尿，四肢关节、腰背酸痛，口腔溃疡，日照后颜面部不适，无胸闷气急，无颜面部红斑，无头晕乏力，无尿量及尿色变化，查尿蛋白2+，红细胞2+，抗核抗体1：320，抗dsDNA抗体阳性，于我院肾穿刺活检诊断狼疮性肾炎（Ⅳ-S)。予泼尼松+霉酚酸治疗后尿蛋白控制在“±~＋”，血肌酐波动在60~70 μmol/L。

6年余前患者蛋白尿复发，停霉酚酸，改泼尼松联合环磷酰胺冲击，累计6 g后，以泼尼松+硫唑嘌呤维持治疗，蛋白尿+，肾功能正常。

5年前患者蛋白尿加重，伴癫痫发作，血肌酐最高至132 μmol/L，予泼尼松+他克莫司及抗癫痫治疗后好转，门诊定期随访，血肌酐控制在100~110 μmol/L之间，尿蛋白持续3+。

4年前患者治疗方案改为泼尼松+他克莫司+霉酚酸，2013年5月肌酐上升至186 μmol/l，予停用他克莫司，改为泼尼松+霉酚酸+雷公藤，患者血肌酐逐渐下降至100~110 μmol/l，尿蛋白2+~3+。

3年前患者停用雷公藤，再次加用他克莫司，泼尼松+霉酚酸+他克莫司持续治疗，血肌酐维持70~90 μmol/L，尿蛋白1+~2+。

1年前患者出现手指指端疼痛，以右侧食指和中指明显，伴局部瘙痒，后逐渐出现局部组织发黑，疼痛加剧，并伴左侧无名指、右侧大脚趾局部点状发黑，遂来我院就诊，考虑手指指端坏疽。查肺动脉压30 mmHg，予停他克莫司，泼尼松5 mg qd+霉酚酸 0.5 bid、羟氯喹控制狼疮活动，阿司匹林肠溶片、氯吡格雷抗血小板，前列地尔改善微循环，波生坦控制肺动脉高压，手指坏疽好转，血肌酐维持70~80 μmol/L，尿蛋白2+。

1月前患者感肢端疼痛、发黑较前加重，伴有头晕乏力，恶心，偶有呕吐，双下肢浮肿，晨轻暮重，无尿量及尿色异常，无胸闷气急，无咳嗽咳痰等，至我院门诊复查，尿蛋白3+，尿红细胞448.3/μl，血白蛋白22.5 g/L，血肌酐172 μmol/L，予停用霉酚酸，改泼尼松30 mg口服qd，环磷酰胺针0.6 g静滴1次。2周后（2017-9-24）复查血肌酐244 μmol/L，再次予环磷酰胺针0.6 g静滴1次。近几日患者感气急，四肢肢端发黑、疼痛加重，无胸痛，无发热，为求进一步治疗，门诊拟“系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎”收治入院。

既往史

有高血压病病史7年，血压最高180/100 mmHg左右，目前服用硝苯地平缓释片、氯沙坦钾片、美托洛尔缓释片联合降压，近期血压控制不佳。

既往无糖尿病、心脏病等病史，无手术外伤史。

已婚已育，无类似疾病家族史。

体格检查

体温36.6℃，心率98次/分，呼吸18次/分，血压182/135 mmHg。神志清，精神可，颜面部无皮疹，口唇、双足趾端紫绀，右侧食指和中指、左侧无名指皮肤色黑，右手远端指间关节可见小溃烂。听诊两肺呼吸音清，未及干湿啰音，心律齐，腹软，无压痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿，双侧巴氏征阴性。

辅助检查

血常规：白细胞计数 9.8×109/L，血红蛋白 87 g/L，血小板194 ×109/L。

尿检：蛋白质 +++（3.0 g/L），红细胞228.7/μl，白细胞177.2/μl；24小时尿蛋白5.27 g。

血生化：血白蛋白 25.5 g/L，血肌酐 328 μmol/L，eGFR 15.31 ml/min。

血免疫球蛋白+补体测定:   IgA 216 mg/dl，IgG 722 mg/dl，IgM 22 mg/dl，补体C4 15.0 mg/dl（7~49），补体C3  83.0 mg/dl（58~160）。

C反应蛋白 ：8.9 mg/L。

血沉： 45 mm/h。

抗核抗体系列：ANA +1:320 ，可溶性核蛋白抗体、Ssa、Ssa52、抗SSB、抗Scl-70、核小体抗体（+）、抗双链DNA抗体阴性，抗Sm抗体阴性。

APS相关抗体：正常范围。

心脏超声：左室射血分数67%，左心房增大伴左室饱满，二尖瓣关闭不全（中度+），主肺动脉增宽，肺动脉高压（PASP 60 mmHg），心包积液（少量）。

腹部B超：肝胆脾胰未见异常。双肾实质回声增强，皮髓质境界不清，慢性肾病考虑。

肺部CT：两肺弥漫性间质炎症伴纤维化。左下肺钙化灶。心包、两侧胸腔少量积液（图1）。

图1 2017-10-6肺部CT

诊断结果

1、重叠综合征

系统性红斑狼疮（SLE）

狼疮性肾炎

慢性肾病伴急性肾损伤

肾性贫血

系统性硬化症

系统性硬化症肾危象

2、恶性高血压

3、间质性肺病（ILD）

4、肺动脉高压

治疗方案及理由

患者恶性高血压，且血压控制不佳，因此首先予以降压治疗。恶性高血压治疗应将舒张压迅速降至安全水平，因此血压控制目标为120~130/80~90 mmHg。使用尼卡地平静脉降压；同时选用抑制肾素，但不影响或能增加肾血流的药物控制血压，联合用药方案为：卡托普利片 12.5~25 mg q6h、可乐定150 μg q8h、非洛地平缓释片5 mg q8h、硝苯地平片10 mg q8h、多沙唑嗪缓释片 4 mg qn、比索洛尔片 5 mg q12h，

患者合并SLE及系统性硬化症，并累及肾、肺等器官。因此入院后予以泼尼松快速减量至15 mg qd，环磷酰胺0.8 g静脉冲击治疗，波生坦加量至125 mg bid，低分子肝素 4100 U qd皮下注射抗凝，前列地尔静推改善微循环。多次复查补体均正常范围，尿常规蛋白3+，隐血+~++，血沉46~68 mm/h。

入院第3周患者出现左足拇趾发红，伴有胀痛，疼痛评分 4 分，余趾端疼痛同无明显改善，伴发热，查双下肢血管彩超无殊。予抗感染止痛对症治疗。左足拇趾逐渐进展至发黑、坏疽。考虑远端坏疽可能，疼痛科会诊予西乐葆、曲马多片止痛。手外科会诊暂不考虑手术，予加用西地那非33 mg tid口服，止痛效果不佳，坏疽无明显好转，疼痛剧烈影响血压控制。

入院第4周患者出现胸闷气急，端坐呼吸，鼻导管吸氧下氧饱和度下降至80%，监测血压144/105 mmHg，心率90次/分，无发热。

动脉血气：二氧化碳分压pCO2 48.7 mmHg，氧分压pO2 63.0 mmHg，实际碱剩余4.2 mmol/L。

血常规：白细胞计数 11.2×109/L，血红蛋白 52 g/L。

血生化：白蛋白29.9 g/L，肌酐366 μmol/L。

血补体正常；超敏C反应蛋白46.90 mg/L，血沉>140mm/h，G试验、GM试验阴性。

2017年11月8日肺部CT：两肺弥漫性间质炎症伴纤维化，对比2017年10月6日CT图像进展；左下肺钙化灶；心包、两侧胸腔少量积液（图2）。

图2 2017-11-8胸部CT

复查心脏超声：左心增大，二尖瓣关闭不全（中度+），主肺动脉增宽，三尖瓣关闭不全（中度-），肺动脉高压（PASP 65 mmHg），左室舒张功能减退，心包积液（少量），左足拇趾持续坏疽，疼痛明显，止痛效果不佳，血压波动110~150/70~110 mmHg。

 患者疾病进展且肾功能急剧恶化，调整治疗方案，予改面罩吸氧，输血，促红素针加量，头孢哌酮舒巴坦+卡泊芬净针抗感染，降压药加量，血压控制在120/80 mmHg以下，加强利尿减轻肺水肿，西地那非加量至50 mg tid。疼痛科会诊后于2017年11月21日行B超+CT引导下双侧腰交感神经阻滞+脉冲射频术。

患者肾功能较前好转，肺动脉压力较前下降，调整治疗方案为吗替麦考酚酯250 mg qd，泼尼松10 mg qd、贝那普利10 mg qd、厄贝沙坦150 mg qd、非洛地平5 mg bid、比索洛尔5 mg qd、波生坦 125 mg bid、西地那非 50 mg tid、贝前列素那 40 μg tid、羟氯喹 100 mg bid、骨化三醇0.25 μg qd。

治疗效果

出院后2月随访ANA系列：ANA +1:320 ，可溶性核蛋白抗体、Ssa、Ssa52（+）、抗SSB、抗Scl-70、核小体抗体、抗双链DNA抗体阴性，抗Sm抗体阴性。APS相关抗体：正常范围。

出院后9月随访血常规：白细胞计数 6.9×109/L，血红蛋白 93 g/L，血小板169×109/L。尿检：蛋白质 +（0.7 g/L），红细胞2.9/μl，PH 6.0，比重1.012；尿蛋白肌酐比值1.54 g/g，24小时尿蛋白2.16 g。血生化：血白蛋白 39.7 g/L，血肌酐 166 μmol/L，eGFR 34.64 ml/min。血补体：C4 20 mg/dl（7~49），补体C3  82mg/dl（58~160）。 C反应蛋白 ：2.6 mg/L；血沉： 50 mm/h。

病例思考

该患者青年女性，病程7年，SLE诊断明确，在7年的疾病治疗过程中存在病情反复活动，对多种治疗方案效果欠佳，需要定期复查以期达标治疗。

患者本次住院存在肢端疼痛加重（肢端坏疽）、急性肾损伤（血肌酐升高，恶性高血压）、肺部间质病变及肺动脉高压等多系统表现，需要重新评价疾病情况。以急性肾损伤为线索，按照肾前性/肾性/肾后性等可能因素进行分析，该患者最可能为肾性原因所致，而狼疮是最可能的原因。但仔细评估患者补体、抗双链DNA抗体等提示狼疮活动指标均不高，狼疮活动的证据相对欠缺。同时，追寻指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压、急性肾衰，查体似面具样面容，口唇、鼻翼皮肤发紧变硬，抗Scl-70持续阳性等线索最可能的原因为合并系统性硬化症肾危象的可能。而此后患者病情并未随治疗调整而改善，随着患者憋气，肺部病变进展等线索，考虑合并感染的证据越来越充分，因此该患者本次病情反复为SLE合并系统性硬化症肾危象及感染的综合结果。

该患者为诊断明确的SLE患者，而狼疮为多系统受累的疾病并且有合并其他结缔组织病的可能，加之长期激素及免疫抑制剂的应用，使每次症状出现时，病情评估相对复杂。因此在每次对患者进行评估时，须结合详细的病史，查体及实验室检查综合判断。

专家点评 重庆医科大学附属第三医院  刘重阳

SLE的治疗原则

该患者青年女性，病史多年，以肾脏病变为首发表现，有关节表现，口腔溃疡表现，结合患者肾脏穿刺病理结果，抗核抗体、抗dsDNA抗体阳性，SLE诊断明确。从患者的病情方面来看，该患者的治疗过程异常艰辛，在缓解-复发-调整方案的循环中不断摸索新的治疗方案。

SLE患者的治疗目标是保证长期生存，实现尽可能低的疾病活动度，预防器官损伤，最大程度地减少药物毒性，提高生活质量，并教育患者自身在疾病管理中发挥的作用。相关的治疗药物包括糖皮质激素及免疫抑制剂，而这些药物通常为双刃剑。在治疗疾病的同时，也使患者的感染风险增加。如何基于循证医学基础上进行个体化治疗，是每个医生及患者的目标及需要，准确的判断病情才能有良好的预后。

SLE复发的预测指标

预测SLE加重（特别是狼疮性肾炎）最有用的实验室检测是抗dsDNA抗体血清滴度开始升高和低补体血症开始发生（特别是CH50、C3和C4）。此外， IgG水平升高以及补体分解和活化产物的升高也可提示疾病恶化。血清补体C1q水平的持续低下也与狼疮性肾炎的活动性有关。虽然目前的文献推荐了一些预测疾病复发的指标，但相关指标的临床应用却有限，就像这例患者，当一些指标变化不明显时，如何决策，是每一位医生面临的挑战。该患者在本次就诊及治疗的过程中，肾功能、肺动脉压力等指标一度恶化确实值得深思。从患者的治疗效果倒推，感染在上述症状及指标的恶化中起着推波助澜的作用，而感染既可以导致SLE原发病活动又给后续药物的治疗增加了难度。而作者准确抓住患者存在喘憋等难以解释的症状，及时进行肺CT等检查明确了感染的存在，并及时给予了抗感染治疗，使患者的病情再次得到控制。整个诊治过程，逻辑清晰，值得学习。