6月8~10日，由中国老年医学学会消化病分会主办，北京大学人民医院协办的2018年第九届免疫介导消化系统疾病论坛暨2018北京第十届肠黏膜屏障与相关疾病论坛在京召开。此次会议针对肠黏膜屏障相关疾病和免疫介导消化系统疾病2项热点议题，旨在更好地提高老年消化系统疾病的防治水平，增进国内消化同道们的交流。

中药对肠道菌群与肠黏膜屏障的影响

浙江中医药大学附属第一医院消化内科 吕宾

    肠黏膜屏障狭义上为机械屏障，从广义上则包括生物屏障、化学屏障和免疫屏障，我们今天就来谈谈肠道微生态屏障。生物屏障主要由肠道菌群与宿主微环境相互依赖、相互作用而形成。

    肠道菌群又根据其在肠道中的部位不同，有不同的组成成分和功能。位于肠黏膜的菌群称为膜菌群，其以双歧杆菌、乳酸杆菌为主，而位于肠腔内的则称为腔菌群，以大肠杆菌、肠球菌为主。肠道菌群与肠道其他屏障之间存在一定的相互作用，其中机械屏障可识别肠道共生菌、抵御致病菌，肠道菌群可维持机械屏障结构和功能；免疫屏障则可调节菌群结构与代谢，相反，肠道菌群则可促进免疫细胞发育与调节；化学屏障维护了肠道菌群的生存环境，菌群同时可以维持化学屏障的功能稳定。Leng Y等在2016年发表的研究中显示肠道机械屏障受损时，肠道菌群也就是生物屏障也随之发生显著变化。同时另一研究显示肠源性致病性大肠杆菌灌胃的小鼠，在诱导肠道菌群紊乱后随之出现肠上皮紧密连接超微结构破坏、紧密连接结构蛋白分布异常等机械屏障受损表现。因此，机械、生物、化学、免疫，四大肠黏膜屏障相对独立又密切相关，任一环节改变，均可引起其他屏障的变化，导致整个屏障体系结构和功能的破坏。

    肠道微生态的平衡受到多种因素的影响，包括宿主、环境和微生物，其中药物起到了非常重要的作用，今天主要来谈一谈中药对肠道微生态的作用。目前，中药的研究主要局限在动物试验。一些中药本身并无药理作用，而是其代谢后产物在发挥重要的药理作用。另一方面，一些中药的有效成分经肠道分解后作用于肠道菌群，引起肠道菌群的改变，恢复肠道微生态的稳定，可能是发挥其药理作用的机制之一。例如中药黄芩，其主要活性成分为黄芩苷，通过将黄芩苷分别给正常大鼠和肠道无菌大鼠灌胃并检测血清黄芩苷药物浓度变化发现，在正常大鼠中血清黄芩苷浓度升高后逐渐下降，而肠道无菌大鼠血清黄芩苷则无明显变化，提示黄芩苷的吸收需经过肠道菌群的作用。但如果再给两组大鼠黄芩素灌胃后则均可检测出血清黄芩素，因此研究认为肠道菌群是黄芩苷转化成黄芩素，也是黄芩在体内发挥作用的关键步骤。同时，低剂量的黄芩苷也可对肠道菌群起到一定的作用，包括促进某些细菌的生长，调节肠道形成新的、更稳定的细菌群落结构。

另有研究发现葛根素和大豆苷在肠道微生物代谢后抗肿瘤能力增强。而十全大补汤则可显著降低肠道HSP 105和HSP 70 mRNA的表达，同时肠道中乳酸菌可见明显增加，这提示了十全大补汤在抗炎作用中的可能机制。

对于党参而言，它对不同的肠道菌群作用不同，党参多糖对大肠埃希菌生长无明显抑制或促进作用，但可促进有益菌双歧杆菌生长。研究显示，补气健脾类中药，包括党参、茯苓、白术、白芍、陈皮等可促进乳杆菌、双歧杆菌等有益菌生长。临床中常用的黄连素（小檗碱）对肠道菌群也有一定的作用，2011年一项研究显示在体外厌氧条件下，黄连素可显著抑制乳酸菌的生长。进一步研究发现黄连素可以预防肥胖，降低炎症反应，并提高胰岛素敏感性，而这一作用可能与黄连素调整了肠道微生态的结构关系密切。

吕斌教授团队应用小檗碱治疗NSAIDs相关肠道损伤，结果显示小檗碱干预组黏膜PGE2、COX-1下降，COX-2、NO升高，对NSAIDs损伤有明显的保护作用。不仅如此，还可以通过减轻抗氧化损伤作用对肠缺血再灌注损伤起到保护作用。

    吕宾教授的团队研究显示，应激可以通过上调CK8，激活RhoA信号通路，介导肠上皮肌动蛋白重构及紧密连接ZO-1低表达，并激活CRFR1-ROCK2-MLC信号通路，引起紧密连接Occludin、Claudin-1改变，从而引起肠黏膜屏障功能破坏。应激所导致的IBS是否会影响肠道菌群呢？2004年的一项研究显示IBS组较对照组双歧杆菌明显下降，而产气荚膜梭菌和肠杆菌则明显升高。因此虽然IBS是一类功能性疾病，但其肠道屏障实际上是存在损伤的。吕宾教授团队曾对IBS患者肠黏膜机械屏障进行研究，结果显示IBS-D患者结肠上皮细胞间隙明显增宽，紧密连接蛋白表达异常，粘附连接表达下降、结构紊乱。同时对应激IBS小鼠的肠道代谢进行研究，利用粪便行液相色谱检测，发现IBS小鼠苯丙氨酸代谢途径开放，而与丁酸杆菌代谢相关的途径也存在一定变化。中医治疗IBS的重要药方就是“痛泻要方”，主要由白术、白芍、陈皮、防风组成，研究显示该药方可能通过调节IL-4、IL-9的表达，减少肥大细胞数量及脱颗粒调通肠道免疫应答，同时其参与调控肠道树突状细胞细胞免疫应答。另外，痛泻要方在急慢性肠炎模型中可促进肠黏膜上皮细胞修复，改善肠道机械屏障。在痛泻要方中的一味重要的药物--白术，可影响肠道菌群代谢，研究结果显示白术干预后的IBS小鼠泛酸和CoA通路明显增加，而盐酸和烟酰胺代谢通路明显下降。

    肠黏膜四大屏障相互联系、相互影响，其中生物屏障受到药物等多种因素的影响。中药与肠道微生态之间具有相互作用，部分中药需利用肠道菌群的代谢发挥相应的药理作用，而不同种类的中药又对肠道微生态有一定的调节作用。其中补益类的中药对有益菌均有明显的扶植作用，而苦寒泻下类的中药则对肠道益生菌起到抑制作用。但目前研究结果以动物试验为主，还需要更多的临床研究进一步探索。

（北京大学人民医院 刘心怡 整理 吕宾 审阅）