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2025年3月26日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队与北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士等团队合作，在《细胞》（Cell）期刊上以Resource形式在线发表了题为“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的研究论文。该研究使用scRNA/TCR-seq系统解析了234例非小细胞肺癌患者在新辅助治疗后的免疫微环境异质性，初步识别了non-MPR患者的耐药机制，并开发了精准预测患者复发风险的生物学标志物，对非小细胞肺癌的临床实践具有重要的指导价值。
2021年，高树庚教授聚焦非小细胞肺癌新辅助免疫治疗原发性耐药的关键临床问题，与北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士团队共同提出采用单细胞测序技术解析非小细胞肺癌原发性耐药机制的研究构想，并共同发起了此项开创性研究。
该研究依据每例患者肿瘤中不同免疫细胞亚型的相对丰度对患者进行聚类，识别了新辅助免疫治疗后的5类免疫微环境亚型（TIME-subtypes），包含富集FGFBP2+ NK细胞的高响应性亚型（TIME-NK）、富集B细胞与三级淋巴结构的高响应性亚型（TIME-BE）、富集效应T细胞的高响应性亚型（TIME-Teff）、富集Treg与终末耗竭T细胞的低响应性亚型（TIME-Treg）及富集髓系细胞的低响应性亚型（TIME-Mye）。值得注意的是，non-MPR患者中有近半数表现为TIME-Treg亚型，提示了Treg富集与低缓解率的相关性。
该研究注意到FGFBP2+ NK细胞不仅在接受免疫治疗联合化疗的响应者中富集，还在仅接受新辅助化疗的响应者中富集。此外，FGFBP2+ NK样T细胞表现为高度克隆扩增的状态，且不表达PDCD1基因，提示了FGFBP2+ NK细胞可能通过不同于经典CD8+ T细胞的方式对肿瘤进行杀伤。体外实验观察到NK细胞能够杀伤化疗处理后进入压力状态的恶性肿瘤细胞系，提示了FGFBP2+ NK细胞在化疗响应中的功能。传统观点认为，化疗主要通过肿瘤死亡与抗原释放促进免疫治疗疗效的提高，该研究观察到化疗也可激活一部分NK细胞对肿瘤进行直接杀伤。
非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后的免疫微环境异质性示意图
该研究还对T细胞进行了T细胞受体（T cell receptor，TCR）克隆扩增方面的深度分析，识别了两类具有潜在不同耐药机制的non-MPR患者。近年来的一系列研究提示，Tex-relevant克隆型（耗竭T细胞相关克隆型）与CCR8+ Treg克隆型可分别近似指代肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞与肿瘤抗原特异性Treg。该研究深度分析了上述克隆型的数目与扩增强度在MPR与non-MPR患者中的差异，识别了两类non-MPR患者：Treg-hi non-MPR患者同时具有较高数目的Tex-relevant克隆型与CCR8+ Treg克隆型，提示治疗响应性低与高度免疫激活伴随的免疫抑制具有相关性；Treg-low non-MPR患者表现为相反的特征，其Tex-relevant克隆型数目较少、扩增程度较低，提示该类型患者的免疫激活不足。因此本研究识别了non-MPR患者的耐药机制异质性，能够指导患者的后续精准治疗。
此外，该研究观察到耗竭T细胞前体（Texp）的丰度能够较好地预测患者手术后的复发风险，且该指标的预测能力显著高于传统的病理学缓解率指标。该发现有助于在手术时刻识别高复发风险患者，指导患者的后续辅助治疗。
综上所述，本研究系统性地阐释了非小细胞肺癌患者在新辅助免疫治疗联合化疗后的免疫微环境异质性，识别了患者在耐药机制方面的潜在差异，并开发了预测患者复发风险的新型生物学标志物，具有一定的基础研究与临床转化价值。
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