疟疾是一种威胁全球人类生命的传染病。据世界卫生组织（WHO）最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，2017年全球共发生2.19亿疟疾病例（92%发生在非洲区域），43.5万人死于疟疾。尽管这样的疾病负担仍然庞大，但事实上，在全球范围内，疟疾消除网络正在扩大，越来越多的国家正在实现零本土疟疾病例。2017年，本土疟疾病例低于1万例的国家增至46国，低于100例的国家（这是一个重要指标，表明正在实现消除）增至26国。中国于2017年报告本土疟疾病例为零。

为疟疾消除工作做出巨大贡献的药物之一是由中国科学家发现的青蒿素。WHO将青蒿素和相关药剂列入其基本药品目录，以青蒿素为基础的复方药物现在已经成为疟疾的标准治疗方案。得益于中国的青蒿素抗疟研究，过去十几年全球疟疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。

2015年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，在青蒿素的发现中发挥关键作用、做出突出贡献的中国科学家屠呦呦是获奖者之一，这使得提取自中国传统草药的青蒿素再次引起人们的关注。回顾青蒿素的发现、研制过程及其抗疟性的最初记载，不得不说，颇具“中国特色”。

屠呦呦（图片来自诺贝尔奖委员会官网）

中国任务——青蒿素的发现

支援越南与“523任务”

其实在屠呦呦获得诺奖后，青蒿素的发现历程已被媒体广泛报道。2015年11月5日，中共中央总书记、国家主席习近平在对越南进行国事访问之际，在越南《人民报》发表题为《携手开创中越关系的美好明天》的署名文章，文中提到青蒿素的发现源于20世纪60年代中国为支援越南的民族解放斗争而开展的抗疟疾药物研究。这项研究就是具有时代特色、现在已广为人知的“523任务”。

在北京大学生命科学学院饶毅、北京大学医学史研究中心黎润红、北京大学医学史研究中心张大庆3位专家于2011年发表的《中药的科学研究丰碑》论文中写到：“全国性抗疟研究计划‘523任务’据说（但笔者未见资料证明）最初是毛泽东主席和周恩来总理接受越南方面的请求，同时考虑中国南方存在的疟疾问题而开展的。”当时的越南军队深受疟疾困扰，急需找到有效的抗疟药物。在20世纪60年代特殊的历史时期下，即便是周恩来总理亲自过问、多个部委一直抓的战备任务，高年资科学家绝大多数也只能“靠边站”，不可能参加科学研究。1969年，39岁的实习研究员屠呦呦，作为中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所科研组组长应召加入“523任务”。

全面“摸排”，青蒿险些被放弃

“523任务”从西药、中药和制造驱蚊剂几个方面着手。屠呦呦研究小组从古代中药书籍和民间经验中梳理出近百种可能的抗疟中药，提取其中的有效成分，并与军事医学科学院合作在鼠疟模型上进行筛选，验证其抗疟活性。当时，青蒿提取物对鼠疟的抑制率为60%~80%，表现并不优秀，并未成为研究小组的重点关注对象。

经过长期“摸排”，研究组仍未找到理想的抗疟中药。是什么原因使屠呦呦将目光又重新锁定到青蒿上呢？据原北京大学科学与社会研究中心周程教授于2016年发表的论文《屠呦呦与青蒿高抗疟功效的发现》记述，在筛选工作难以继续推进的情况下，屠呦呦尝试换个角度开拓思路。她通过试验和思考发现，一些中药提取物对鼠疟的抑制率与使用剂量有关，与活性物质的提取方法也有关，这使她对众多抑制率不高的中药又重新燃起了希望。

于是，屠呦呦小组对此前显示低效和无效的药物重新深入分析，对其中一些试验结果比较好、有民间用药经验佐证的药物进行了复筛，改进提取方法，增设了多剂量组，探索药物剂量与效价的关系。青蒿作为基础较好的药物之一，又被重新“捡起来”。

“绞取汁，尽服之”

现在很多人都知道，青蒿素的发现源于东晋葛洪编著的《肘后备急方》中对青蒿治疗疟疾的一段描述。其实，除了这部古籍外，研究组当时在我国很多古代医籍中均发现了对青蒿抗疟的记载。在研读文献的过程中，屠呦呦注意到《肘后备急方》中的一段文字：“青蒿一握，以水二升渍， 绞取汁，尽服之。”

为什么是“绞汁”而不是常用的“水煎”法呢？此前的研究结果已证明青蒿的水煎剂不具备抗疟功效，95% 乙醇提取物的抑制率也不高，屠呦呦推测，可能是提取时的高温破坏了青蒿提取物的疗效。

1971年下半年，屠呦呦提出用低沸点的乙醚作为溶剂来提取青蒿。试验数据表明，这种方法得到的青蒿提取物对鼠疟的抑制率达95% ~100%，并且乙醚提取物较乙醇提取物的杂质少了2/3，这也有助于提取物充分发挥抗疟活性。后来在猴疟模型上也获得了相似的试验结果。乙醚提取的方法成为当时发现青蒿粗提物有效性的关键一步。

后来，研究组进一步去除了青蒿中没有抗疟活性且有毒的酸性成分，保留抗疟药效集中、安全性能好的中性成分，还发现青蒿药材的活性部分位于叶片上而不是其他部位。

青蒿素的发现过程（图片来自2015年诺奖官方新闻稿）

人体活性和化学结构逐一明晰

1972年3月，屠呦呦在南京“523任务”相关会议上报告了这一结果，引起大家的注意。此后，研究组又在多种动物模型上进行了青蒿提取物的毒性试验，验证其安全性。

但是，在给患者服用之前，必须先验证青蒿提取物在人体内的安全性。于是研究组组织了两批人体试服。1972 年7 月，屠呦呦与她的两名同事亲自参加了第一批试服毒性观察；在没有出现明显的毒副作用的情况下，中药研究所的章国镇（时任副所长）等5人又加大剂量试服青蒿提取物。结果表明，青蒿乙醚中性提取物对人体器官并无明显毒副作用。提起这次药物试服，屠呦呦在2015年接受采访时淡然地说：“这没什么的，我的两位同事跟我一起试服了。”

1972 年8~10 月，研究团队在海南昌江地区用青蒿乙醚中性提取物对21 例当地和外来的疟疾患者进行了临床试验。结果表明，青蒿乙醚中性提取物“对间日疟和恶性疟均有较好的近期疗效（＞90%），副作用不大，是一种很有苗头的抗疟药物，值得进一步研究提高。”至此，中药青蒿的乙醚中性提取物对人体疟原虫具有高抑制率的事实得到首次确认。

利用色谱分析法，1972年11月，屠呦呦和同事们获得了青蒿中抗疟活性成分的提纯物质，并将其命名为青蒿素。此后，他们又对青蒿素进行结构修饰，合成出了新化合物——双氢青蒿素，其药效比青蒿素高10倍，还能减少疾病复发风险。

中国贡献——青蒿素参与全球消除疟疾工作

从中医典籍走向国际化，成为全球抗疟标准方案

1977年3月，《科学通报》发表论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》，作者署名为“青蒿素结构研究协作组”。这篇论文首次向国际公开了青蒿素的结构研究信息，引起世界学者的高度关注。1981年10月，世界卫生组织（WHO）、世界银行和联合国开发署在北京组织召开了疟疾化学治疗工作组会议，屠呦呦应邀在会议上报告了青蒿素的发现，引起国内外代表的极大兴趣。

遗憾的是，尽管后来青蒿素药物在国内完成了上市注册，但当时的中国还不具备符合国际标准的药品开发和生产的条件，无法将青蒿素药物推向国际市场。在WHO及国内专家的建议之下，中国决定与国外合作，争取青蒿素药物尽早完成国际注册，帮助世界上那些正在受到疟疾威胁的生命。

2009年，“欧洲发明人奖”（非欧洲国家类）授予了中国军事医学科学院微生物流行病研究所的周义清教授及其团队，因为他们首创了青蒿素类复方药——复方蒿甲醚，这也是中国第一个国际化的药物。该药于1985年研制成功，1990年提交专利申请（此药根据1993年修订的中国专利法于2002年终于获得专利），1992年完成国内新药注册。1994年，诺华公司获得在中国境外的复方蒿甲醚专利许可使用权；1998年，此药成为首个获得国际专利保护的中国药品；2001年，WHO与诺华签署协议，诺华公司以非营利方式向发生疟疾流行的各国公共卫生系统提供复方蒿甲醚。

如今，以青蒿素为基础的复方药已成为对抗疟疾的标准治疗方案，WHO还将青蒿素及其相关药剂列入基本药品目录（如青蒿琥酯、复方蒿甲醚）。

挽救全球疟疾患者生命

“得益于屠呦呦的研究，在过去10年里，全球的疟疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。”诺贝尔生理学或医学奖委员会成员安德森（Jan Andersson）在2015年的诺奖新闻发布会上如是说。

WHO发布的《2018年世界疟疾报告》显示，据估计，2010-2017年世界各国共采购27.4亿个以青蒿素为基础的复方药物疗程，其中62%为公共部门采购；通过国家疟疾规划发放了14.5亿个以青蒿素为基础的复方药物疗程，其中14.2亿（98%）个疗程用于WHO非洲区域。

青蒿素，这种从中国传统医学中受到启发、提取自传统中草药的成分，正在全球消除疟疾工作中发挥重要作用，成为不可缺少的武器。

提出青蒿素耐药性的解决方案

近年来，保护以青蒿素为基础的复方药物的有效性成为全球卫生工作的一个重点。4个大湄公河次区域国家报告了对青蒿素（部分）耐药和对复方中其他药物成分耐药的现象（但次区域疟疾病例和死亡人数仍大幅下降）。所幸WHO报告显示，2010-2017年进行的大部分研究表明，以青蒿素为基础的复方药物仍然有效，大湄公河次区域以外的总体有效率超过95%。在非洲，迄今尚无对青蒿素（部分）耐药性的报告。

“现在，我感觉自己的工作还没有做完，（青蒿素）耐药性问题已经出现，我关心的是这个问题。”屠呦呦在获得诺奖后的一次采访中说。2019年5月30日，屠呦呦团队联合深圳人民医院和新加坡、英国、德国的学者在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的“观点”（perspective）栏目刊发文章，回顾了近年抗疟治疗中出现的青蒿素耐药问题，并提出了应对方案。基于对青蒿素耐药机制的考虑，他们认为，要应对所谓的“耐药性”问题，应认真考虑在疟原虫脆弱的滋养体期增加药物暴露，延长治疗期等相对较小的治疗方案调整可有效克服目前的“青蒿素耐药”问题。

总体而言，他们认为青蒿素联合疗法仍是目前最强有力的抗疟方法，需要做的是，通过简单调整现有治疗方案（包括合理联用具有“互反敏感性”的药物）使之发挥最大的潜力。“在可预见的未来，继续合理和战略性应用青蒿素联合疗法是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。”

中国身影——斩获多项国际大奖

基于青蒿素抗疟研究在科学领域和公共卫生领域的重大意义，在青蒿素的发现过程中发挥关键作用的屠呦呦及其整个研究团队斩获了诸多国内外大奖。

1978年10月，青蒿素抗疟研究课题获得全国科学大会“国家重大科技成果奖”；1982年，在全国科学技术奖励大会上，屠呦呦以抗疟新药青蒿素第一发明单位第一发明人的身份领取了发明证书及发明奖章……2011年，具有很高国际声望、素有“诺奖风向标”之称的“拉斯克医学奖”授予屠呦呦，表彰她发现了青蒿素。

将屠呦呦和青蒿素研究的获奖之路推向高潮的无疑是2015年的“诺贝尔生理学或医学奖”。评委会说：“疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁，后来治疗成功率下降，到20世纪60年代末，消除疟疾的努力已经失败，疟疾发病率增加。中国的屠呦呦在传统草药中寻找线索，发展抗疟新疗法……屠呦呦首次证实了青蒿素可以高效对抗动物和人体内的疟原虫，使青蒿素成为新的抗疟药物……”在诺奖的新闻发布会上，评委会解释道：“早在1700 年前人们就知道这种草药能治疗发烧症状，屠呦呦做的就是阐释了这种草药的哪一成分具有生物活性，让后来的临床治疗和生产药物成为可能。”

有意思的是，屠呦呦本人也是从电视上才得知获奖消息的，一开始还以为是关于前不久刚获得哈佛大学医学院颁发的“华伦·阿尔波特奖”的报道。消息传出后，紧接着就是一个接一个的道贺电话和媒体采访。

对于屠呦呦获得诺奖这件事，可谓是“举国激动”。一方面自然是因为这是中国第一个科学领域的诺贝尔奖，是对中国科研成果原创性的一种肯定；另一方面青蒿素是源自中草药青蒿的提取物，这展示了中国传统医学对于现代医学的价值。

除了国人对诺奖的强烈反应，外媒也高度评价了屠呦呦获得诺奖。美国有线电视新闻网（CNN）报道称：“青蒿素在疟疾发展初期就可以迅速杀死病原体，它对疟疾的疗效是史无前例的。”华盛顿邮报报道称：“屠呦呦将从植物中提取出的青蒿素用于治疗疟疾，数以百万计的患者因此受益。” 英国广播公司（BBC）报道称：“实践证明，青蒿素对疟疾相当有效，直到今天青蒿素仍在世界各地发挥作用，光在非洲，青蒿素每年就可以拯救超过10万人的生命。”

在屠呦呦获得诺奖当年（2015年）的12月25日，国际小行星中心发布公报通知国际社会，第31230号小行星永久命名为“屠呦呦星”。小行星的命名具有严肃性、唯一性和永久不可更改性，能够获得小行星命名是世界公认的一项殊荣。

2016年，屠呦呦实至名归，获得了国家最高科学技术奖。2018年12月18日，在庆祝改革开放40周年大会上，屠呦呦被党中央、国务院授予“改革先锋”称号。

2019年2月，在BBC新闻网的一个票选活动中，屠呦呦入围“20世纪最伟大人物科学家篇”候选名单，与她一起入围的还有居里夫人、爱因斯坦等世界杰出的科学家，而屠呦呦是入围科学家中唯一在世的候选人，也是唯一一位亚洲人。主持人表示：“若用拯救多少人的生命来衡量伟大程度，那么毫无疑问，屠呦呦是历史上最伟大的科学家！”

青蒿的抗疟功效源自中国古代医书的记载，青蒿素的发现源自20世纪60~70年代“政治任务”“举国体制”的推进。中药提取物青蒿素以“中国故事”为开端，在几十年的岁月中逐步完成国际化，挽救了全球无数受疟疾困扰的生命。除了屠呦呦，还有很多人参与到这个过程中，发挥了重要作用。

正如屠呦呦所说：“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物，对防治疟疾等传染性疾病、维护世界人民健康具有重要意义。青蒿素的发现是集体发掘中药的成功范例，由此获奖是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。”

（中国医学论坛报 刘金 整理）

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