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百例之约|替雷利珠单抗联合化疗明效大验,肺腺癌围术期、肺鳞癌一线全面获益

2022-05-19作者:郑凯文资讯
胸部肿瘤非原创
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免疫治疗的兴起,逐渐改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式和结局。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)因具有明显的抗肿瘤作用广泛应用于临床。本期分享的两例病例分别为民族自研ICIs替雷利珠单抗联合不同化疗方案,在肺腺癌围术期、肺鳞癌一线治疗中的应用,患者均取得良好获益。(病例点评专家:姜涛教授;病例分享专家:梁晓华主治医师)


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姜涛 教授

主任医师,博士研究生导师

空军军医大学唐都医院胸腔外科主任

空军军医大学呼吸疾病研究所副所长

陕西省医师协会胸外科专业委员会会长

国际食管疾病学会中国分会理事(CSDE)

西安抗癌学会第一届理事会理事

兼胸部肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会西安胸外科分会主任委员

陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

《创伤外科杂志》常务编委;获得国家及省部级课题八项;中国人民解放军军队院校育才奖银奖;陕西省科学技术一等奖两项


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梁晓华 主治医师

唐都医院胸腔外科博士

陕西省保健协会胸壁外科专业委员会委员

中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会委员

陕西省医师协会胸外科医师分会委员

陕西省医学会胸外科学会委员

长期从事胸部肿瘤的临床治疗,擅长肺癌、食管癌的手术及辅助治疗;主持陕西省自然科学基金一项,参与国家自然科学基金四项,发表sci论文四篇


病例一





病例一基本资料


一般资料:患者杨某,男,58岁

主诉:咳嗽、胸闷伴痰中带血2月余。

个人史:无特殊,体重65kg,身高170cm,BMI 22.5,ECOG评分0分。

既往史:吸烟史30年,既往体健,无特殊疾病史,无特殊家族史。

胸部CT:右肺上叶前段肺门处占位性病变(2.3*2.5*3.0cm3)及右肺上叶后段空洞性病变,考虑肺癌,并上叶前段阻塞性炎症,双肺上叶胸膜下肺大疱,右肺门及纵隔4R组淋巴结增大。因经济原因未行PET-CT检查及EBUS淋巴结活检。

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图1-1  入院CT检查


气管镜:右肺上叶前段可见黏膜肥厚,管腔狭窄,上缘距上叶开口约1cm,活检病理考虑腺癌,基因检测EGFR(-),ALK(-),ROS1(-),PD-L1表达60%。

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图1-2  入院气管镜检查


肺功能:轻度阻塞性肺通气功能障碍,肺弥散功能轻度降低;血气分析:轻度低氧。

其他辅助检查:心电图:正常;超声:心脏彩超大致正常,腹部未见异常,双侧颈部可见淋巴结,双侧锁骨上窝未见明确肿大淋巴结;骨扫描、头颅MRI及各项实验室检查未见明显异常。

诊断:右上肺腺癌(cT3N2M0,Ⅲb,EGFR野生型,PD-L1高表达)。



病例一治疗经过


MDT诊疗:

肿瘤内科、放疗科、胸外科讨论一致认为,直接手术难度大建议新辅助治疗后再手术。患者基因检测阴性,PD-L1高表达,建议给予患者免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗。手术后再选择合理的辅助治疗。

第一阶段:新辅助治疗

治疗方案:2021年1月22日,2021年2月18日,2021年3月22日行三次新辅助治疗,替雷利珠单抗200mg+培美曲塞二钠500mg/m2+顺铂75mg/m2

疗效评价:第一次治疗后患者胸闷、咳嗽及痰中带血症状完全缓解,自觉精神状态较前明显好转,治疗副反应轻微,疗效评估为PR。

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图1-3  治疗期间CT对照


肺功能和血气变化:治疗前(2020年12月23日)1秒量占预计值的91.1%,MVV占预计值的85.86%;O2分压79mmHg,CO2分压44.9mmHg。治疗后(2021年4月20日)1秒量占预计值的93.82%,MVV占预计值的90.97%;治疗后O2分压81mmHg,CO2分压43.8mmHg。

肿瘤标志物变化CEA随治疗进行有所下降。

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图1-4  治疗期间CEA变化


甲功变化:第二次治疗前复查甲功,发现有轻微的甲减表现,考虑为免疫治疗副反应给予口服优甲乐50ug/日进行调整,继续化疗+免疫检查点抑制剂治疗,后复查均正常。

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第二阶段:手术治疗

治疗方案:经过3周期化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后,肿瘤明显缩小,于2021年4月26日手术,行右肺上叶切除+淋巴结清扫术。

术中情况:术中打开肺裂,切断右肺上叶静脉,清扫完叶间淋巴结后发现肿瘤与上叶支气管外壁、上叶肺动脉分支紧密粘连,腔镜下操作困难,遂中转开胸,行右肺动脉成型,右肺上叶支气管残端送术中冰冻阴性,手工缝合。

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图1-5  术中所见


术后病理: 

右肺上叶切除标本:

①(右)肺(上)叶中央部肺组织慢性炎伴纤维组织增生并炭末沉积及多核巨细胞反应,局部查见少许异型细胞,考虑为癌组织(中分化腺癌),结合临床符合治疗后改变;右肺上叶后段空洞病变纤维组织增生并炭末沉积及多核巨细胞反应,未查见癌组织;②支气管残端未查见癌组织;③多组淋巴结均未查见转移癌。

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图1-6  术前、术后病理对照


疗效评价:MPR。

第三阶段:辅助治疗

治疗方案:术后继续维持免疫治疗至1年,并定期随访,警惕免疫相关不良反应。




病例一总结






患者中年男性,诊断为右肺上叶腺癌,右肺上叶内考虑有卫星病灶,肺门及纵隔淋巴结肿大(右侧第4组),考虑转移淋巴结,基因检测EGFR(-),ALK(-),ROS1(-),PD-L1表达60%。MDT讨论后认为患者肿瘤标志物正常,肿瘤活跃度低,仍有手术机会,患者及家属手术意愿强烈。经过3周期新辅助替雷利珠单抗联合化疗后,肿瘤明显缩小,疗效达到PR,术后病理结果未见淋巴结转移,手术效果达MPR。术后辅助治疗选用替雷利珠单抗单药维持至今,复查CT患者无复发征象。






病例二





病例二基本资料


一般资料:患者彭某,女,63岁。

主诉:体检发现左肺下叶病变1周。

现病史:患者1周前在当地体检发现左肺下叶背段约3.6*3.7*3.4cm3的圆形软组织密度影,于5.11就诊,行PET-CT报告显示:左肺下叶背段可见团块状软组织病变,大小约4.1*3.6*3.9cm3,考虑为恶性病变,肺癌可能性大;左侧锁骨上区、纵隔(2R、4R、4L、5、6组)、双肺门及胸12水平腹膜后多发肿大淋巴结,呈不同程度FDG代谢异常增高,考虑为转移性淋巴结;右肺门肿大及钙化淋巴结压迫右肺中叶支气管致狭窄伴阻塞性炎性病变;心包积液。

既往史:无特殊。

个人史:无特殊不良嗜好,ECOG评分1分。

PET-CT:①左侧下叶背段团块状软组织病变,大小约4.1*3.6*3.9cm3,边缘见毛刺,呈放射性摄取显著异常增高,SUV最大值约20.2。②左侧锁骨上区、纵隔、双肺门及胸12水平腹膜后多发肿大淋巴结,呈不同程度FDG代谢异常增高,考虑为转移性淋巴结;心包积液。

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图2-1  2021年5月11日PET-CT检查


颈部超声:左侧锁骨上区淋巴结与血管关系密切,穿刺风险大。

肺穿刺活检:5月13日行经皮肺穿刺活检,提示鳞癌。

基因检测:基因检测EGFR(-),ALK(-),ROS1(-),PD-L1表达55%。化验检查提示肿瘤标志物多项明显升高,其余各项实验室检查未见明显异常,各项辅助检查无特殊异常。心包穿刺:提示血性心包积液,病理提示心包积液中查见肿瘤细胞。

诊断:肺癌(左下肺 鳞癌cT2bN3M1a Ⅳa期)。




病例二治疗经过


治疗方案:通过MDT会诊确定治疗方案为白蛋白紫杉醇135mg/m2+顺铂75mg/m2+替雷利珠单抗200mg 6周期,之后行替雷利珠单抗单药维持治疗。

治疗经过:2021年5月13日至2021年8月25日行白蛋白紫杉醇135mg/m2+顺铂75mg/m2+替雷利珠单抗200mg治疗4周期,患者因化疗胃肠道副反应大,不愿继续化疗,遂于2021年9月22日开始替雷利珠单抗200mg单药维持治疗,1次/3周,计划维持1年。目前患者状况良好,维持治疗过程中无明显不适,各项实验室检查无明显异常,肿瘤缩小达到PR,肿瘤标志物恢复正常。

影像学复查及疗效评价:

化疗联合免疫治疗2周期(2021年7月16日),CT显示:①左肺下叶背段可见团片状高密度影,大小约2.0*1.5cm2,左肺下叶背段占位性病变较前有所缩小;纵隔淋巴结部分较前有所缩小。②心包积液较前稍有所减少。

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图2-2  2021年7月16日复查CT


化疗联合免疫治疗4周期(2021年10月20日),检查所见:左肺下叶背段可见团片状高密度影,大小约1.8*1.3cm2,左肺下叶背段占位性病变较前略缩小,纵隔淋巴结、左肺中叶、左肺上叶舌段及下叶炎症伴部分肺不张、心包积液较前基本无变化。

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图2-3  2021年10月20日复查CT


2022年3月8日,检查所见:左肺下叶背段可见团片状高密度影,大小约1.7*1.3cm2,形态尚规整,左肺下叶背段占位性病变较前略缩小,纵隔淋巴结、右肺中叶、左肺上叶舌段及下叶炎症伴部分肺不张、心包积液较前基本无变化。

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图2-4  2022年3月8日复查CT


治疗前后影像学对照:

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图2-5  治疗前后影像学对照

治疗前后肿瘤标志物对照:

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图2-6  治疗前后肿瘤标志物对照




病例二总结





患者老年女性,诊断为左肺下叶鳞癌,全身多处淋巴结转移及恶性心包积液,无手术机会,基因检测EGFR(-),ALK(-),ROS1(-),PD-L1表达55%,肿瘤标志物升高明显,肿瘤活跃度高。经过4周期治疗后,肿瘤明显缩小,疗效达PR。近期随访显示,替雷利珠单抗单药维持治疗至今患者恢复良好,无明显不适。








专家点评





肺癌是全世界范围内发病率和死亡率第一的恶性肿瘤,每年全球新确诊超过200万例,死亡例数超过170万[1]。NSCLC是肺癌最主要的类型,近年来,基于免疫抑制剂在NSCLC中的临床研究、真实世界案例,免疫抑制剂越来越广泛地用于NSCLC的一线治疗、围术期治疗等,为广大NSCLC患者开启了希望之门。

在众多免疫抑制剂中,我国自研药物替雷利珠单抗的RATIONALE系列研究不断为其在NSCLC的治疗中提供可靠证据。其中RATIONALE 307研究结果显示[2],一线替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂可为晚期鳞状NSCLC患者带来可观获益,两组mPFS均达7.6个月(化疗组为5.5个月),ORR分别提升至72.5%、74.8%(化疗组为49.6%)。RATIONALE 304研究结果显示[3],替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂治疗ⅢB~Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的mPFS达9.7个月(化疗组为7.6个月),ORR显著提升至57.4%(化疗组为36.9%)。基于上述研究,替雷利珠单抗联合化疗已先后获批晚期鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症,该药也是目前国内唯一获批联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案用于晚期肺鳞癌的PD-1单抗。此外,替雷利珠单抗亦成功纳入国家医保药品目录。

新辅助免疫治疗的理论基础是免疫抑制剂将原位肿瘤细胞转变为“自体疫苗”,从而激活抗肿瘤免疫反应,同时,活化的T细胞通过血管和淋巴管到达微病灶,引发更大范围的抗肿瘤免疫反应[4]。已有相关研究证实免疫新辅助联合化疗能够为可切除患者带来获益,目前,替雷利珠单抗用于NSCLC辅助/新辅助治疗的Ⅲ期临床研究RATIONALE 315正在进行中[5]。此外,RATIONALE系列研究也证实,NSCLC患者不限于PD-L1表达,均能从替雷利珠单抗联合化疗方案中获益。

病例一患者为右上肺腺癌Ⅲb期,由于EGFR为野生型,不适用于EGFR-TKI靶向药物,PD-L1高表达,可选用PD-1免疫抑制剂。经过MDT会诊,考虑手术难度较大,因而先行替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗,3个周期后明显缩瘤,疗效达PR,为手术创造了更有利的条件。手术顺利完成,术后评价为MPR,之后行替雷利珠单抗单药辅助治疗,全程用药超1年,随访患者无复发征象。

病例二患者为左下肺鳞癌Ⅳa期,PD-L1高表达,已不适于手术治疗,治疗计划为6周期替雷利珠单抗联合化疗,于4周期后复查疗效即达PR,在用药期间,由于化疗带来的胃肠道不适较严重,加之患者不愿继续接受化疗,方案调整为替雷利珠单抗单药维持治疗。后续复查显示患者持续缩瘤、肿瘤标志物持续降低,随访患者至今用药已逾1年,期间患者无严重不良反应。

本期分享的两例NSCLC患者的病情有诸多不同,相同之处是EGFR阴性、PD-L1高表达,替雷利珠单抗+方案分别用于围术期、一线治疗,疗效均达PR,不仅显示出该药对于鳞状、非鳞状两种不同病理分型NSCLC的优异效果,也显示出该药对于可手术、不可手术两种不同分期NSCLC的全能属性。在未来,期待免疫治疗有更多的临床研究能够为真实世界应用提供证据,为更多不同病理分型、不同分期NSCLC患者带来同样可观的获益、带来长生存的希望。











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参考文献:

[1] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/

[2] Jie Wang , Shun Lu, et al. JAMA Oncol, 2021, 7(5): 709-717.

[3] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. AACR 2021, abstract CT003.

[4] Keung EZ, Ukponmwan EU, et al. Ann Surg Oncol, 2018, 25(7): 1814-1827.

[5] .



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