CD20跨膜蛋白在B系淋巴细胞上表达，包括从早期的前B细胞到成熟的记忆性B细胞，然而其表达在分化为成熟的抗体分泌浆细胞后丢失。

利妥昔单抗（Rituximab，RTX）用于治疗淋巴增生性恶性肿瘤（如淋巴瘤）已有20多年的历史，在过去十年中越来越多地用于治疗自身免疫性疾病。

一项Graves甲亢治疗的前瞻性研究比较了甲巯咪唑联合或不联合RTX的短期治疗效果，结果显示RTX在TRAb水平低（< 5 IU/L）的患者中能有助于持续缓解甲亢。

然而，RTX不影响自身抗体水平，似乎对高TRAb水平的患者无效，并且其效果也不比单用ATD预期的更佳。残留的自身反应性记忆B细胞与浆细胞共存，继续产生致病性TRAb自身抗体，这可能是RTX治疗Graves甲亢未能取得明确成功效果的原因。

另一项临床研究纳入了初发年轻甲亢患者，使用一次500mgRTX作为ATD治疗一年的辅助药物可以明显提高年轻甲亢患者的缓解率。但高成本、疗效不确定和潜在的副作用还不支持在成人Graves甲亢患者中常规使用RTX。

CD40是一种表达于甲状腺细胞和APC（包括B细胞）上的肿瘤坏死因子（TNF）家族受体，在协调有效抗原呈递中起主要作用。其配体CD154（CD40L）在炎症条件下在活化的T细胞和其他非免疫细胞上瞬时表达。二者相互作用启动共刺激途径，提供启动适应性体液免疫反应所需的第二个信号。

抗CD40单克隆抗体Iscalimab以CD40-CD154共刺激通路为靶点，可减弱B细胞激活信号。CD40基因的变异与多种自身免疫性疾病有关，包括Graves甲亢，其可能影响甲状腺抗体的产生，并为预测复发提供标志。

一些不同的小鼠模型已经证实，CD40信号的遗传或化学调节可以改变自身免疫性甲状腺炎或甲状腺自身抗体产生的严重程度，从而确定CD40是Graves甲亢的潜在治疗靶点。

CD40受体也存在于眼眶成纤维细胞上，这表明抗CD40单抗对GO也有潜在的有益作用。一项Ⅱ期、开放标签、单臂干预研究 （NCT02713256）结果显示，采用Iscalimab治疗可显著降低血清TRAb水平。

B细胞激活因子（BAFF）是TNF家族的一员，在B淋巴细胞的活化、分化和存活中起着重要作用。

在患有多种自身免疫性疾病的患者中发现循环BAFF水平升高，且Graves病患者中甲状腺激素和TRAb的升高程度已被证明与血清BAFF水平相关。所以，BAFF是B细胞驱动的自身免疫性疾病（如Graves甲亢）的合理治疗靶分子。

Graves甲亢患者浸润性免疫细胞和甲状腺细胞中BAFF及其主要受体BAFF-R的甲状腺表达增加。目前，一项关于Belimumab治疗Graves甲亢伴活动性眼病的随机对照试验正在进行中（EudraCT 2015-002127-26）。

体外实验显示，ANTAG-3可抑制TSH刺激的cAMP生成，并可降低接受抗TSHR单抗M22治疗的小鼠的甲状腺激素水平，这表明ANTAG-3可能对抑制TRAb诱导的Graves甲亢有效。

通过高通量文库筛选确定了另外2种TSHR拮抗剂化合物VA-K-14和S37a，它们都能在体外抑制TSH和TRAb诱导的信号传导。

使用Autodock 4在TSHR跨膜结构域的同源模型上进行电子对接的结果表明，VA-K-14最有可能位于疏水口袋内，该口袋更直接地以“关闭”构象稳定跨膜结构域。结构研究表明，S37a在具有内部激动剂功能的细胞外结构域C末端和第一个细胞外环之间的并列膜区域结合TSHR。S37a将TSHR锁定在非活动状态的全长同源模型。

这3种化合物在不同于TSH和TRAb结合的胞外结构域位点处与TSHR相互作用，这意味着无论循环中TRAb浓度如何，它们都应对Graves甲亢患者有效。

研究提示，这些小分子化合物通过口服给药依然具有活性，并且由于其对TSHR的精确靶向性，有望适合长期服用。尽管这些化合物尚未在人体内进行试验，但这种方法有望在无需甲状腺手术的情况下长期控制甲亢，并改善GO。

少数患者在甲状腺功能减退和高滴度TRAb抗体（含有一定比例TSHR阻断抗体）的情况下，可出现活动性炎症性眼病。

Sanders等通过该患者克隆出了一种单克隆TSHR阻断抗体，称为K1-70。在大鼠中，K1-70能完全抑制M22抗体刺激后的血清甲状腺素升高，提示其对高TRAb的Graves甲亢具有潜在的治疗作用。

K1-70用于1例晚期甲状腺滤泡癌伴严重GO的患者，不仅可改善眼部症状，也延缓了癌症进程。因此，K1-70有望用于治疗Graves甲亢和GO。

目前，关于K1-70治疗Graves甲亢患者的Ⅰ期临床试验也在进行中(NCT02904330)12。