作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 李思源

缺血性卒中的性别差异已经被关注并且报道，比如INSTRUCT研究就发现这样一个现象：女性患者往往病情更危重，急性期病死率更高、存活率更低，死亡率的长期性别差异能持续至卒中后5年^[1]。那么作为卒中二级预防的基石，抗血小板药物的疗效是否也存在一定的性别差异？就这一问题，既往研究有过类似讨论。例如在MATCH研究^[2]及CHARISMA研究^[3]中，阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗对于缺血性卒中二级预防的疗效似乎都在男性患者中更优。近年来，西洛他唑作为磷酸二酯酶的抑制剂，除了抗血小板作用外，还具有舒张血管、抗炎、降脂等多种神经保护和血管保护作用，而且目前认为其出血风险较低。西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷的长程双抗治疗对于预防卒中复发的有效性和安全性已经在CSPS.com（Cilostazol Stroke Prevention Study combination）研究^[4]中被证实。在此次ISC上，Haruhiko Hoshino教授代表团队公布了进一步以性别作亚组分析的结果。

首先回顾一下CSPS.com的研究设计及其主要结果。这是一项在日本292家医院开展的多中心随机对照临床试验，共招募1879名年龄20-85岁、发病8-180天的高危非心源性缺血性卒中患者。满足以下三条标准中至少一条，被定义为高危复发风险：存在颅内大动脉狭窄（>50%）或颅外动脉狭窄（（>50%）或两个及以上血管危险因素。纳入研究的患者以 1:1 的比例随机分配至两组：947名接受常规剂量阿司匹林或氯吡格雷单药治疗，932名接受西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷的双抗治疗。两组患者药物治疗均持续半年以上，最长达3.5年。研究的主要有效性终点是首次症状性缺血性卒中复发，主要安全性终点是符合GUSTO标准的严重出血事件。中位随访1.4年，研究发现与单独使用阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷用于缺血性卒中高危患者的二级预防可以降低缺血性卒中复发率（年化复发率2.2% vs 4.5%, HR 0.49 [0.31-0.76], p=0.0010），而不增加严重出血事件风险（0.5％vs 0.9％, HR 0.66 [0.27-1.60], p= 0.35）。

在此次公布的以性别分层的亚组分析中，共纳入男性患者1320例，其中单药治疗683例，双抗治疗637例；女性患者559例，其中单药治疗264例，双抗治疗295例。对比基线信息发现，男性患者的年龄相对轻（68.6岁 vs 71.9岁，p<0.01），但危险因素总体更为普遍，尤其在男性患者中观察到更高的BMI，更常见糖尿病、外周血管病、既往缺血性卒中史或心脏病史、吸烟史，以及更多的颅外动脉狭窄。脂代谢紊乱及颅内动脉狭窄则在女性患者中更常见。

在1320名男性患者中，69名复发缺血性卒中，11名发生严重出血事件，在559名女性患者中，24名复发缺血性卒中，10名发生严重出血事件，主要终点事件发生率男、女性患者无显著差异。以性别分层后发现，接受双抗治疗能显著降低男性患者缺血性卒中复发（年化率2.0% vs 5.1%, HR 0.40 [0.23-0.68]），降低所有次要有效性终点（任何卒中、出血性卒中、缺血性卒中或TIA、死亡、复合血管性终点、所有血管性事件），同时不增加出血风险（年化率0.6% vs 0.6%, HR 0.91 [0.26-3.02]）。而在女性患者中，双抗治疗未能降低卒中复发率（年化率2.7% vs 3.3%, HR 0.82 [0.37-1.84]），但也未增加出血事件（年化率0.8% vs 1.8%, HR 0.42 [0.09-1.52]）。由此，研究认为长期使用包含西洛他唑的双抗治疗用以预防缺血性卒中再发似乎对男性患者是安全有效的。

诚如加拿大的Michael D Hill教授在与CSPS.com研究同期发表的述评^[5]中指出，包括西洛他唑在内的磷酸二酯酶抑制剂在卒中预防中的作用尚不确定，以此为基础的亚组分析所证实的疗效性别差异，其结论是否受到西洛他唑的额外药理作用（如温和的降压作用）及患者基线情况差异的影响有待进一步讨论。此外，在MATCH、CHRISMA以及本研究中观察到的女性患者双联抗血小板药物疗效不明显，究竟是因为女性患者样本量有限？还是男性患者危险因素多本身脑梗复发风险高，因而双抗降低了主要风险？也许可以通过多个研究的个体资料荟萃分析来进一步明确。

参考文献：

[1]Phan HT, Reeves MJ, Blizzard CL, et al. Sex Differences in Severity of Stroke in the INSTRUCT Study: a Meta-Analysis of Individual Participant Data. J Am Heart Assoc. 2019;8(1):e010235.

[2]Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9431):331-337. 

[3]Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706-1717.

[4]Toyoda K, Uchiyama S, Yamaguchi T, et al. Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2019;18(6):539-548.

[5]Hill MD, Benavente OR. The uncertain role for phosphodiesterase inhibitors in stroke prevention. Lancet Neurol. 2019;18(6):515-517.