PADA-1研究是一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验。研究入组患者为一线AI敏感（既往未接受AI治疗或辅助AI完成后DFI＞12月）的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者，一线采用AI+哌柏西利（PAL）治疗。研究共分为三个阶段（图1）。第一阶段，在基线时及一线AI+PAL治疗中（入组1个月时、随后每2个月检测1次），通过ctDNA监测ESR1突变丰度变化情况；在疾病进展前检测到新发的ESR1突变或原有的ESR1突变丰度上升患者被纳入第二阶段，并随机分组至接受AI+PAL继续治疗（对照组）或氟维司群（Ful）转换治疗（试验组）；对照组疾病进展后可选择交叉使用Ful+PAL（第三阶段）。

该研究于2017年3月至2019年1月期间共纳入1017例患者，研究整体随访时间为中位34.5个月，全部患者初始接受AI+PAL治疗，279例患者在治疗期间出现血液ESR1突变（简称bESR1mut），自入组至检测到bESR1mut的中位时间为14.2个月，范围为2.8~47.1个月。其中179例出现bESR1mut且无疾病进展的患者纳入第二阶段并进行随机分组，两组基线均衡。

2020年ASCO会议该研究公布了第一阶段的初步结果，2021年SABCS会议公布了第二和第三阶段的包括主要终点在内的更多结果。第一阶段的初步结果显示，即使是临床判定为内分泌敏感的患者，若一线AI+PAL治疗启动前，基线已经存在bESR1mut（33例），其mPFS期仅11个月，对比基线bESR1mut阴性PFS期（26.7个月）更短。33例基线bESR1mut乳腺癌患者在经AI+PAL治疗4周后，其中23/33 (70%)发生了bESR1mut的早期清除，中位清除时间34天，而这23例早期清除患者中15例在随后的治疗中再次检测到bESR1mut。通过比较，4周AI+PAL治疗后bESR1mut未转阴者与4周治疗后转阴的相比，mPFS更短7.4个月对24.1个月，这再次印证了即使是一线AI联合CDK4/6i治疗，ESR1突变依然是一线内分泌耐药或CDK4/6i疗效不佳的重要因素。

第二阶段中位随访26个月，发现继续使用AI+PAL治疗的mPFS期为5.7个月，而换用Ful+PAL的患者mPFS翻倍，达到11.9个月，绝对差异为6.2个月，具有统计学差异（HR=0.63;95%CI：0.45~0.88, p=0.007）。

第三阶段随访数据显示，在第二阶段持续使用AI+PAL的患者中，47名在疾病进展后更换采用Ful+PAL治疗，后线mPFS期为3.5个月，与其前线的mPFS期两者相加（3.5个月+5.7个月=9.2个月）仍不如提前换药组（11.9个月）。

EMERALD研究是一项国际、多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评价新型口服SERD类药物Elacestrant相较于标准内分泌治疗（简称SOC，包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦等）在ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。纳入既往接受≥2线治疗（包括1-2线晚期ET治疗方案，至少有一线为CDK4/6i联合氟维司群或AI）的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成年患者（女性患者须为绝经后），允许纳入在晚期或转移情况下接受过一次化疗的患者。

该研究共有478例患者入组（Elacestrant组，239例；SOC组，239例）。其中222例患者（Elacestrant组，112例；SOC组，110例）伴有ESR1突变且晚期或转移环境中接受了ET+CDK4/6i治疗。患者入组后以1:1随机分配，接受每日一次Elacestrant345 mg或研究者选择的SOC治疗（既往未接受过氟维司群治疗的患者选择氟维司群，而既往氟维司群治疗进展的患者选择AI）。

研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群和携带ESR1突变的患者亚组中，观察到PFS期有统计学意义的差异，总人群mPFS期2.8个月对1.9个月（HR=0.70，95%CI：0.55~0.88，P = 0.002），ESR1突变的患者mPFS期3.8个月对1.9个月（HR=0.55，95%CI：0.39~0.77，P<0.001）。在222例ESR1突变人群中，159例患者（71.6%）既往接受ET+CDK4/6i≥12个月，在这部分既往ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者中，Elacestrant组mPFS期为8.6个月，而SOC组mPFS期为1.9个月（HR=0.41；95%CI：0.26~0.63，P＜0.014）。

在探索性评估的亚组中，对于既往接受ET+CDK4/6i治疗≥12个月的ESR1突变肿瘤患者，无论转移部位或数量如何，以及同时伴PIK3CA突变、TP53突变或HER2低表达或ESR1突变的不同变体，与SOC相比，Elacestrant均与mPFS期具有临床意义的改善相关。基于EMERALD研究的阳性结果，2023年1月，FDA批准Elacestrant用于治疗ER+/HER2-合并ESR1突变的晚期/转移性乳腺癌。

综合两项研究，ESR1突变状态及其动态变化情况以及CDK4/6i一线治疗获益时长情况，可作为更换内分泌药物治疗策略的行之有效的参考依据：

（1）参照PADA-1研究的干预模式，在一线CDK4/6i治疗过程中，如果检测到ESR1突变的动态变化，在肿瘤病情未出现临床疾病进展的情况下，可保留原有的CDK4/6i，将内分泌药物由AI更换为Ful，且这种提前转换内分泌药物的策略，相比等到疾病进展后再换用FU的获益更加明显。

（2）参照EMERALD研究的探索结果，我们可在检测ESR1突变的基础上，结合患者在晚期一线使用CDK4/6i的临床获益时长，来进一步优化内分泌药物的后续选择，对于临床获益时长≥12个月的患者，新型口服SERD类药物体现出了较包括氟维司群在内的传统内分泌药物更为优效的治疗效果。这些研究数据非常巧妙地诠释了更换内分泌药物的策略时机和应用模式，可为临床优化CDK4/6i的一线及后线内分泌治疗搭档提供全新的思路。

上期链接：CDKi跨线应用，CDK4/6i耐药后的治疗选择丨曼妙之声

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