孙小峰 教授

江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师 

中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员

中国医师协会胃肠间质瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员

中国医师协会肿瘤病学专业委员会委员

中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价与管理分会委员

江苏省医师协会胰腺病专业委员会委员

江苏省医学会神经内分泌学组委员

江苏省医师协会精准分子治疗学组委员

南京医学会老年医学分会委员

获江苏省卫生厅新技术引进一等奖1项

编者按

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。因其副作用小、治疗效果显著，已逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。虽然免疫治疗已经在多个癌种中崭露头角，并取得了突破性进展，但值得注意的是，免疫检查点抑制剂（ICI）“单打独斗”的有效率有限20%左右，为了提高PD-1/PD-L1单抗的疗效，免疫联合策略已经在各大肿瘤中火热开展，肝癌也不例外。而关于PD-1/PD-L1单抗联合不同药物治疗HCC的作用机制也各不相同，机制也尚未明确。本文汇总了HCC领域不同种免疫联合治疗方案的作用机制，为后续HCC的治疗再拓新奠定基础。

①：肿瘤死亡，产生的新抗原释放，并被树突细胞（DC）捕获用于处理。

②： DC和抗原递呈细胞（APCs）向T细胞呈现MHCI和MHCII分子上捕获的抗原。

③：导致针对被视为外源或中央耐受不完全的癌症特异性抗原的效应性T细胞反应的启动和激活。在此阶段确定免疫应答的性质，其中效应性T细胞与Treg细胞的比例平衡是最终结果的关键。

④和⑤：激活的效应性T细胞（CTLs）传递④并浸润肿瘤床⑤。

⑥和⑦：特别是通过T细胞受体（TCR）与MHCI结合的同源抗原之间的相互作用识别并结合癌细胞⑥，并杀死靶癌细胞⑦。

杀死癌细胞释放额外的肿瘤相关抗原（再次进行①），以增加后续循环中反应的广度和深度。癌症免疫循环的每一步都需要许多因素的协调，包括刺激性和抑制性。绿色代表的刺激因子促进免疫，而红色代表的抑制因子有助于控制免疫过程，降低免疫活性和/或预防自身免疫^【1】。

既往认为化疗药物具有免疫抑制作用，然而，研究显示免疫治疗与化疗联合应用在肿瘤治疗中有协同效应，一些标准剂量和标准方案的化疗药物可以通过加强免疫反应增强免疫治疗疗效。研究发现，化疗主要通过两种途径促进抗肿瘤免疫反应：第一，化疗诱导免疫原性细胞死亡并调节肿瘤细胞的免疫原性，增强肿瘤抗原提呈，上调共刺激分子，下调共抑制分子，激活T细胞，并降低TME中的MDSC/Tregs，进而激活特异性针对肿瘤的适应性免疫反应；第二，化疗药物还可以作用于肿瘤微环境中的恶性和正常宿主细胞，进而激活抗肿瘤免疫反应。同时，PD-1/PD-L1抑制剂可恢复肿瘤特异性T细胞免疫，逆转免疫抑制从而导致更强更持久的抗肿瘤反应^【2,3】。

既往认为传统放疗通过诱导不可逆的DNA损伤和细胞死亡，靶向快速增殖的细胞，抑制肿瘤生长，杀伤免疫细胞，有免疫抑制作用。但最近越来越多研究表明，局部放疗能够促进肿瘤相关抗原释放、主要组织相容性复合物Ⅰ分子表达及免疫细胞招募，促进机体抗肿瘤免疫反应，其与免疫治疗相结合具有协同作用。首先，放射治疗诱导肿瘤细胞凋亡和坏死，释放肿瘤抗原（尤其是新抗原）进入血液，促进免疫识别，激活特异性T细胞免疫应答；放射治疗可以介导肿瘤细胞释放危险信号，如高迁移率族蛋白1（HMGB1）和三磷酸腺苷等，使树突状（DC）细胞识别受损的肿瘤细胞并进行吞噬；HMGB1还能够诱导DC细胞成熟，更有效地将抗原呈递给T细胞；活化的DC细胞迁移至区域引流淋巴结，将肿瘤细胞特异抗原递呈给幼稚T细胞，促其活化成为效应T细胞；最后，放疗产生的多种趋化因子，改善肿瘤免疫抑制微环境，助力效应T细胞返回肿瘤组织发挥免疫效应。此外，通过远位效应，放疗甚至可以对靶区以外的肿瘤灶发挥类似的免疫效应^【4,5,6】。

免疫检查点抑制剂和多靶点TKI联合治疗抑制TAMs和Treg细胞，抵消其对微环境的免疫抑制作用。这会降低TGF-β和IL-10，下调PD-1和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）的表达，并促进免疫激活细胞因子IL-12，从而产生抗肿瘤免疫力促进作用^【7】。

众所周知，肿瘤的新生血管普遍存在异常，异常的新生血管不仅会直接影响免疫细胞对肿瘤部位的浸润能力，还会导致肿瘤微环境呈现乏氧和酸性状态，营造出对免疫细胞不利的“大环境”。抗血管生成药物不仅可以改善肿瘤血管的生成，让血管正常化的同时改善免疫微环境，还可以促进肿瘤中T细胞的浸润，从而进一步加强免疫检查点抑制剂的疗效。PD-L1抑制剂的作用是解除肿瘤细胞对于T淋巴细胞作用的抑制，然而只有在T淋巴细胞能够充分进入到肿瘤微环境中，PD-L1抑制剂的作用才能得到充分发挥。因此，PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成药的使用，从理论上有着“1+1>2”的增效基础。如下图所示，ICI联合抗血管生成药物可释放肿瘤细胞和癌症区域中的血管内皮释放VEGF-A。VEGF-A诱导广泛的免疫抑制细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM），Treg细胞和髓源抑制细胞（MDSCs），产生抑制肿瘤免疫的微环境。这些细胞通过释放免疫抑制细胞因子（IL-10或TGF-β）来阻止树突细胞的成熟并抑制NK细胞和T细胞的活化。在此理论基础上，抗VEGF抗体和多激酶抑制MTA的VEGF活性可以通过以下方式：①增加树突细胞的抗原呈递; ②在早期阶段促进T细胞活化; ③肿瘤血管正常化，从而改善T细胞从淋巴结到肿瘤区域的运输和浸润;④上述Treg细胞，TAMs和MDSCs受到抑制，体液因子TGF-β和IL-10在肿瘤部位减少，导致肿瘤微环境免疫力提高; ⑤抗PD-1/PD-L1抗体对检查点分子的抑制激活了针对肿瘤的癌症免疫循环。此外，活化的T细胞可以有效地攻击肿瘤，诱导肿瘤细胞坏死^【8,9,10】。

T细胞过度活化时会产生PD-1，肿瘤细胞PD-L1与其结合后，抑制T细胞活性，使肿瘤细胞得以躲避T细胞杀伤作用。正常情况下，CTLA-4分子高表达于调节性T淋巴细胞（Treg细胞）和激活的T淋巴细胞上，但CTLA-4分子与B7分子结合后抑制T细胞的活化。CTLA-4位于T细胞表面，当T细胞过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使T细胞活性降低，无法杀伤肿瘤细胞。CTLA-4在调节性T细胞（Treg细胞）上表达，这些细胞渗透到肿瘤中，在肿瘤微环境中起到抗肿瘤免疫抑制作用。理论上，CTLA-4抗体应通过抑制Treg细胞上表达的CTLA-4来增强CD8 T细胞免疫激活。在免疫调节活化阶段，CTLA-4单抗阻断T细胞抑制信号，调节T细胞活化程度，促进T细胞进一步快速增殖，起到“点火”、快速启动发动机的作用。PD-L1单抗在效应阶段，阻断肿瘤微环境种PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合，解除肿瘤细胞的免疫“刹车”，重新激活 T 细胞识别功能。最终双免疫联合协同发挥强大的杀伤肿瘤作用^{【11,12,13】}。

总而言之，免疫单药用于晚期肿瘤后线治疗，疗效已经确切，在多个瘤种中获批了相应的适应证；不同免疫联合治疗方案也正在积极探索之中，也是目前最热的研究点，尤其是肝癌领域也有大量相关临床试验正在如火如荼的开展中。我们仍需深入了解不同作用机制的药物和免疫系统之间的相互作用，这对于开发和整合新的基于免疫治疗的研究方案非常重要，可以帮助我们探寻最佳的治疗策略，进而使肝癌患者获得长期临床获益。