作者：北京协和医院神经科 周立新 倪俊 姚明 戴毅 柳青 高晶 毛晨晖 王含 管宇宙 徐雁 关鸿志 金丽日 刘明生 彭斌 崔丽英

^{崔丽英教授}

^彭斌教授

时光无痕，岁月留声。2019年度神经病学领域的研究及进展给我们留下深刻印象，既有看到疑难疾病在诊断治疗方法取得突破进展时的振奋，也有面对更多神经系统疾病缺乏有效治疗困境时的无奈。凡是过去，皆为序章。2019年带给我们很多启发，将为我们2020年的工作提供重要参考。请跟随我们简单回顾2019年神经病学领域临床研究热点与进展。 

一、脑卒中

• 静脉溶栓时间窗有望更长

自1995年应用r-tPA静脉溶栓的NINDS研究发表以来，如何尽可能延长静脉溶栓时间窗，使更多患者从静脉溶栓中获益，一直是卒中急性期治疗研究的重点问题。2019年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的EXTEND研究是一项针对4.5~9小时时间窗内静脉溶栓的多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期研究。结果显示，通过影像学筛选，接受静脉溶栓治疗的患者在发病3个月时改良Rankin评分在0~1分比例为35.4%，而安慰剂组仅为29.5%，证实静脉溶栓治疗在超时间窗患者中仍可能获益。不过，该结论仍有必要开展研究进一步验证。

继2018年DEFUSE3和DAWN研究延长了动脉取栓时间窗后，2019年的新研究提出了经影像学筛选可延长再灌注治疗（静脉溶栓及动脉取栓）的时间窗。尽管如此，我们仍需要强调“时间就是大脑”的概念，越早接受再灌注治疗，获益越大。

• 血管内治疗又添利器

2015年以来，支架式取栓术已成为目前血管内取栓的一线治疗，但同时新一代抽吸取栓也逐步在临床推广应用，二者孰优孰劣，谁将成为血管内取栓的一线治疗尚未有高水平证据支持。COMPASS研究比较了直接抽吸取栓与支架取栓在急性缺血性脑卒中的安全性和有效性。该研究纳入270例前循环大血管闭塞的急性卒中患者，结果显示：直接抽吸取栓90天功能预后不劣于支架取栓，同时减少了治疗时间和治疗成本。因此，COMPASS研究支持直接抽吸取栓替代支架取栓来作为一线治疗。

• 降压可降低溶栓后出血风险

急性缺血性卒中再灌注治疗过程中，出血转化一直是影响预后的重要因素，因此卒中急性期血压控制标准一直是研究的热点和难点。2019年发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志上的ENCHANTED B-arm研究是一项国际性、部分析因设计、开放标签、盲法终点Ⅲ期临床试验，旨在研究急性期静脉溶栓患者（到院1小时内）血压严格控制在130~140 mmHg与常规指南相比，是否能减少症状性出血转化风险。结果显示，对于接受溶栓治疗的轻中度急性缺血性卒中患者，与现行指南推荐治疗相比，强化降压虽不能改善功能结局，但是次要关键安全性终点分析提示强化降压能够减少任何原因颅内出血风险。

• 脑出血后重启抗栓治疗有了新证据

脑出血后是否重新启动抗血小板治疗一直备受争议。2019年发表在Lancet杂志上的RESTART 研究旨在评价脑出血患者重启抗血小板治疗的安全性。RESTART研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、平行组试验，结果显示，对于因脑出血而停用抗栓治疗的患者，重启抗血小板治疗是安全的，其脑出血复发风险非常小，低于重启抗血小板治疗进行卒中二级预防的既定益处。    

• 卒中二级预防降脂达标有了新目标 

SPARCLE研究奠定了他汀在缺血性卒中二级预防中的地位。2019年岁末，N Engl J Med在线发表Treat Stroke to Target研究结果。该研究针对不同低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值的动脉粥样硬化卒中患者的未来心血管事件风险进行研究，共纳入2860例缺血性卒中患者，随机分为强化降脂组和常规治疗组。结果显示，对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA），与目标值90~110 mg/dl相比，将LDL-C降到70 mg/dl以下的心血管事件风险显著降低。该研究为动脉粥样硬化性卒中患者提出了更低的降脂目标。

• 中国研究再填补血管内治疗空白

2019年岁末，我国东部战区总医院刘新峰教授团队牵头的一项国际大型多中心随机对照临床试验——急性椎基底动脉闭塞性卒中血管再通研究（BEST研究）发表在《柳叶刀·神经病学》（Lancet Neurol）上。研究纳入131例急性椎基底动脉闭塞8小时内卒中患者，比较血管内取栓治疗联合药物治疗与单纯药物治疗的有效性及安全性。结果显示，药物联合血管内治疗可能是这类患者更佳的治疗方案。该研究填补了椎基底动脉闭塞卒中患者取栓治疗的空白。

二、神经系统遗传疾病

• 神经系统遗传病治疗进入新阶段

毫无疑问，2019年神经病学领域的热点集中在神经遗传罕见病的治疗。2019年针对神经系统遗传病的新兴治疗继续快速发展，多个新药获批上市或接近上市。2019年5月，治疗转甲蛋白相关家族性淀粉样变（ATTR）的口服小分子药物tafamidis获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，虽然获批适应证仅为淀粉样变所致心肌病，但对于这一多系统疾病，减少淀粉样蛋白沉积必然对减缓周围神经损害有益，相关临床试验正在进行。此前2018年获批治疗ATTR的两个反义寡核苷酸（ASO）药物inotersen和patisiran，适应证均为淀粉样变所致周围神经病。2019年12月，用于Duchenne型肌营养不良症（DMD）部分大片段缺失患者（约占DMD患者的8%）外显子53跳跃（skipping）治疗药物Vyondys53获批，成为继外显子51跳跃治疗药物后第二种上市的治疗DMD的ASO药物。

治疗神经纤维瘤病（NF）1型所致丛状神经纤维瘤的新型口服MEK1/2抑制剂selumetinib和用于脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗的口服小分子药物risdiplam均已向FDA提交上市申请，有望近期获批。

2019年遗传病治疗领域的一个重要事件是针对一名神经元蜡样质脂褐素沉积症7型患儿的特定基因缺陷研发了一种仅能用于该名患者的ASO药物，经过少量动物试验就被FDA特批用于患者治疗并取得疗效。这一案例开启了真正意义个体化治疗的先河，被N Engl J Med报道后引起巨大反响。

值得一提的是，2019年治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物诺西那生和治疗法布里病的酶替代药物阿加糖酶β通过国家药品管理局快速审批通道获准在我国上市，惠及国内患者。

• 新的基因编辑技术为基因治疗提供无限可能

基于“分子剪刀技术”的体内基因治疗是未来最重要的遗传病纠正方法之一。2019年2月，来自美国加州大学伯克利分校的科学家通过研究发现了一种新的小型CRISPR基因编辑工具CasX，其与蛋白Cas9较为相似，但比Cas9小很多。CasX能够切割双链DNA，结合DNA并调节基因的表达，同时还能靶向作用于特定的DNA序列。2019年6月，来自中国科学院和四川大学等机构的科学家通过研究发现，DNA碱基编辑器能够产生成千上万个脱靶的RNA单核苷酸变异（SNVs），通过将点突变引入脱氨酶可能消除这些脱靶的SNVs。

博德（Broad）研究所的科学家在《自然》（Nature）杂志发表论文，描述了“Prime编辑”——一种通用且精确的基因组编辑方法。它使用融合了工程逆转录酶的催化受损的Cas9，将新的遗传信息直接写入指定的DNA位点，并使用Prime编辑对RNA进行编辑。与应用可编程核酸酶（例如CRISPR-Cas9）的编辑方法相比，Prime编辑提供了效率和纯度的优势，并且在已知Cas9脱靶位点处的脱靶编辑比Cas9核酸酶低得多。Prime编辑大大扩展了基因组编辑的范围和能力，并且原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。

三、痴呆与认知障碍

• 关注公众对痴呆的态度

《2019年世界阿尔茨海默病报告》首次公布了最大规模的针对痴呆的态度调查，涵盖全球七万余人，结果令人震惊。报告指出近80%的公众都担心自己在某个时期会罹患痴呆，且1/4的人认为预防痴呆“我们无能为力”；几乎62%的卫生工作者认为痴呆是正常衰老的一部分；40%的公众认为医护人员忽视痴呆患者；超过50%的照料者认为他们的健康因为照护患者而受到损害。这些调查数据显示痴呆对公众及照料者造成了巨大的负担，而预防和治疗均不尽如人意；政府和医护人员应从多方面改善局面，调整自身态度才能更好地改变公众的态度。

• 健康生活方式可以降低痴呆风险

在药物研发不断受挫的背景下，痴呆危险因素防控仍是研究的重点。2019年《美国医学会杂志》（JAMA）的一篇文章证明，即便在基因高风险人群中，健康饮食、体育锻炼、不吸烟、丰富的脑力劳动等措施仍能显著降低痴呆患病风险。大量的生活方式干预研究在积极开展，包括以FINGER研究为蓝本的全球性研究、美国的US POINTER研究等。此外，2019年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2019）上美国学者报告，老年人多重、轻微的感知障碍，尤其是视力、听力障碍与痴呆发生风险增高密切相关，提示改善老年人的感知障碍在临床的重要意义。

• 生物标志物有助于痴呆的早期诊断

自2018年新的研究框架采用生物标志物定义阿尔茨海默病（AD）以来，AD生物标志物相关研究呈井喷趋势。2019年，AD的血液生物标志物格外受到青睐，一方面因为血液方便采集和复检，另一方面也因为检测技术的突飞猛进。血浆β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白都能够稳定检出，反应早期AD病理改变，且与Aβ-PET相互印证；此外，血浆神经丝轻链（NfL）也被发现与神经变性过程相关。

随着单分子免疫阵列（SIMOA）、免疫磁减量（IMR）等微量检测技术的成熟，血液生物标志物的研究将进一步发展，期待早日进入临床。

• 阿尔茨海默病治疗露出一线曙光

2019年AD治疗领域凸显绝处逢生之势。过去大量针对Aβ的AD疾病修饰药物临床试验宣告失败，迫使很多大型药企退出该领域的研发。2019年卫材和百健公司又终止了β淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE）抑制剂elenbecestat治疗早期AD的MISSION AD Ⅲ期临床研究，BACE抑制剂全军覆没。正当人们对“Aβ假说”疑惑越来越重时，卫材和百健公司宣布，对2019年3月终止的单抗类药物aducanumab研究数据重新分析后得到了阳性结果，将提交FDA上市申请。此外，国产新药GV-971获得国家药品管理局有条件上市许可，打破了AD领域长期无新药上市的窘境，期待在临床应用和上市后研究中进一步证实其有效性。

四、帕金森病与运动障碍

• 帕金森病（PD）  

国际运动障碍病协会（MDS）前驱期PD研究标准继2015年首次发表后，2019年进行更新：DAT-PET异常、嗅觉减退等7项标志物的LR值较前升高，黑质超声等3项标志物的LR值较前降低，糖尿病、认知功能减退、缺乏锻炼以及男性尿酸水平低成为新的PD前驱期标志物。中国也首次推出了PD前驱期研究标准的中国专家共识。

一项来自于芬兰的全国范围内病例对照研究显示，口服抗生素增加PD风险（相关性最大的为大环内酯类和林可酰胺）。双相情感障碍患者PD发生率更高。血清维生素D水平下降与PD患者跌倒和部分非运动症状相关，可作为潜在非运动治疗药物候选标志物。

治疗方面，慢性粒细胞白血病治疗药物尼洛替尼治疗PD的Ⅱ期临床试验成功，安全性良好，用药后脑脊液中多巴胺代谢产物增加，与之相关的生物学标志物发生变化（如高度磷酸化的Tau蛋白水平降低）。一项发表在《帕金森病杂志》J Parkinsons Dis上的研究显示，与早期患者相比，进展期、疲劳症状重和睡眠质量差的PD患者更容易在回忆症状时造成偏倚，而居家远程管理软件SleepFit可避免这点，更适合患者症状评估及随诊。

• 不典型PD综合征

快速动眼睡眠行为障碍（RBD）是多系统萎缩（MSA）患者常见的非运动症状，四川大学华西医院的研究发现，RBD存在与否与MSA的运动及非运动症状的严重程度并无明确相关。

在临床应用2017年MDS发布的进行性核上性麻痹（PSP）诊断标准的过程中，存在一个患者符合多个临床亚型的情况。最近的一项研究表明，应用MAX（Multiple Allocations extinction）规则可解决上述问题，使每名患者最终只符合一个临床亚型的诊断，以便于临床和科研应用。

PSP与皮质基底节变性（CBD）均属于Tau蛋白病范畴。近期一项不典型PD综合征队列研究发现，PSP变异型占比达48.5%，且中脑萎缩普遍见于PSP各亚型，PSP和CBD各亚型间的特异表现让早期诊断及鉴别诊断成为可能。

目前不典型PD综合征（MSA、PSP和CBD）针对ɑ-突触核蛋白和Tau蛋白的免疫治疗正在进行临床Ⅰ期及Ⅱ期试验，在研的药物包括针对ɑ-突触核蛋白的PD01A/PD03A和针对Tau蛋白的BIIB092和8E12。

• 肌张力障碍和其他运动障碍病

一项基于多种族人群的队列研究对颈部肌张力障碍（CD）的发病率进行了更新，CD发病率为1.18/10万人-年，女性常见，且发病率随年龄增长而增加。

遗传学方面，发现家族性肌张力障碍的新发GNAL突变与儿童期震颤和肌阵挛相关；HPCA突变不仅引起孤立型肌张力障碍，还与复合型肌张力障碍相关。

治疗方面，一项多中心成像研究提出，深度脑刺激（DBS）的刺激部位和范围是影响肌张力障碍治疗效果的最重要因素。一项荟萃分析提示，内侧苍白球（GPi）-DBS可以提高泛酸激酶相关神经变性病（PKAN）的经典型和非经典型的肌张力障碍运动评分。

五、神经系统免疫疾病

• 重症肌无力新的免疫治疗试验正在进行

重症肌无力（MG）在近3年内的注册研究多达90余项, 其中一半以上是各种新型免疫抑制剂治疗的Ⅱ期和Ⅲ期研究。新生Fc受体（FcRn）拮抗剂efgartigimo在Ⅱ期研究中，24例AchR抗体阳性MG患者在3周内接受4次10 mg/kg efgartigimo或安慰剂注射。结果显示，治疗组有9例在治疗后7天即可显效，在最后一次治疗后2周内达到疗效最佳，定量评分体系（QMG）、复合量表（MGC）、日常生活（MG-ADL）、生活质量（MG-QoL）的评分均得到改善，其中1例因加重而终止。Ⅲ期临床试验有望在2020年下半年获得结果。

另一个免疫治疗药物eculizumab在Ⅲ期研究中获得初步疗效。在两项REGAIN扩展研究中，99例AchR抗体阳性MG患者在治疗延长至52周治疗时病情仍能得到持续改善，在日本患者中也得到了相同的结论。

关于胸腺手术对MG缓解的长期影响，MGTX的拓展研究对68例胸腺切除患者术后随访至5年（随访延长2年后），结果显示，胸腺切除组QMG评分和激素用量均较对照组减低，提示胸腺切除的长期疗效。

除此之外，由于目前免疫抑制剂的广泛应用，并发的神经肌肉病也日益得到重视，其中包括药物引发的MG，北京协和医院神经科管宇宙、史佳宇团队等对免疫检查点抑制剂并发的神经系统疾病进行了总结并提出诊断和治疗建议。

• 预测多发性硬化（MS）疾病进展再添新标志物

影像学标志物 慢性活动性病灶，又称为阴燃病灶或缓慢扩大的病灶，在7T或3T基于磁敏感性磁共振成像（MRI）中表现为带有顺磁环的非钆增强病灶，被证实与残疾进展相关，可预测继发进展型MS（SPMS）转化或原发进展型MS（PPMS）。萎缩T2病灶容积是另一个可预测残疾进展和SPMS转化的MRI参数，它反映了T2高信号病灶被脑脊液（CSF）替代，组织进行性破坏与脑实质的丢失。

血清学/CSF标志物 神经元与轴索的丢失与MS不可逆的残疾进展相关，该过程中释放的细胞骨架蛋白NfL可在血清与CSF中被检测到。研究显示，血清NfL与残疾进展及脑萎缩相关，有望成为疾病活动与残疾进展的新标志物。

• 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）治疗取得新进展

2019年可谓是“NMOSD之年”。本年度在治疗方面获得多项突破性进展，多项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究结果相继发表。Satralizumab（人源化IL-6单抗）、inebilizumab（抗CD19+ B细胞单抗）、eculizumab（补体C5抑制剂）均相继被证实可降低患者复发风险。

• 对MOG抗体相关疾病的认识进一步深入

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病被越来越多学者认为是一种独立的疾病实体，而有关该组患者临床表现（如癫痫的发生率更高）与经典脱髓鞘疾病的异同亦可为该论点提供重要佐证。

六、神经感染性疾病与脑炎

• 脑膜炎是重要致残病因

2019年《柳叶刀·神经病学》（Lancet Neurol）发布了全球神经系统疾病负担，根据伤残调整生命年（DALY）指标，脑膜炎是神经系统疾病导致残疾的四大原因之一，而脑炎与脑膜炎的合计发病率为卒中的1/2，神经科有必要在神经感染领域投入更多的临床资源与科研资源。

• 遗传背景与感染性疾病的易感及严重程度可能相关

除了病原体鉴定，新近的宏基因组二代测序研究开始关注宿主的遗传因素及其与病原体之间的相互作用。肺炎链球菌是一种常见的鼻咽定植菌，但可引起脑膜炎等危及生命的侵袭性感染。宿主和病原体的遗传因素在侵袭性肺炎球菌病中起着重要作用，但其程度尚不清楚。有研究者采用人类和病原体基因组的全基因组联合测序揭示了肺炎球菌性脑膜炎的遗传学机制，发现人类基因变异可以解释几乎一半的易感性和1/3的严重性，确定CCDC33基因变异与易感性相关。肺炎球菌遗传变异可以解释其侵袭性，但对严重程度可能没有影响，而血清型本身不足以解释侵袭性。

• 免疫治疗给进行性多灶性白质脑病带来希望

有研究者为进行性多灶性白质脑病（PML）提出了一种的新治疗方法，也为免疫检查点抑制剂提供一个新的临床应用领域——神经系统慢性病毒感染的免疫增强治疗。PML是由JC病毒引起的机会性慢性感染，多见于免疫系统受损的患者，缺少特异性的抗病毒药物，治疗非常棘手。帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，可与免疫细胞上的抑制分子结合，进而重新激活免疫系统。此项研究队列包括8例合并不同基础疾病的PML患者，经帕博利珠单抗治疗后，5例（63%）临床症状改善，脑脊液JC病毒载量减少，CD4+细胞与CD8+细胞的抗病毒活性增强。尽管仍需要进一步确定该方法的抗病毒疗效，但该研究无疑为神经系统慢性病毒感染（不包含朊蛋白病）的治疗提供了新的探索路径。

• 中国学者取得新成绩

新型病毒性脑炎 中国学者凭借宏基因组测序等技术发现新型嗜神经性病毒。研究者将新近发现并分离到的一种分节段RNA病毒，命名为阿龙山病毒（ALSV）。该病毒属于黄病毒科荆门病毒，先证者来自于内蒙古阿龙山镇，该地区属于蜱传病毒性脑炎流行的地区。研究者后来又在内蒙古、黑龙江地区一组脑膜炎与脑炎患者中检测到该病毒核酸序列，并观察到患者在急性期和恢复期的血清转化。

宏基因组二代测序的临床应用 在病原体鉴定方面，2019年的我国一项多中心研究显示：脑脊液DNA二代测序对中枢神经系统感染性疾病病原体鉴定的阳性率为36.6%,中国成人神经系统DNA病毒感染前4位病原体依次为水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、EB病毒和单纯疱疹病毒2型。尽管拥有较广泛的临床应用前景，但在测序技术、数据分析和报告解读的标准方面，脑脊液二代测序技术仍亟待规范。

自身免疫性脑炎 北京协和医院神经科发表了220例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者单中心纵向研究结果，对中国抗NMDAR脑炎的临床表型、治疗方案与长期预后进行了全面分析。研究显示，抗NMDAR脑炎在中国人群的主要临床表现是精神症状和癫痫发作；其中女性患者合并卵巢畸胎瘤的比例为29.4%，而男性患者合并肿瘤的比例极低；5%的抗NMDAR脑炎合并中枢神经系统炎性脱髓鞘事件。强化的一线免疫治疗（reinforced first-line）对治疗急性期患者有效；采用一线免疫治疗联合长程免疫治疗，可使大多数患者获得良好预后，但复发并不少见——复发率17.3%。

七、癫痫

• 育龄期女性药物治疗选择有了新参考

孕期女性抗癫痫药物的使用一直备受关注。欧洲大型登记研究（EURAP）近期分析显示出令人振奋的结果：单药治疗时，胎儿严重先天畸形的发生率呈线性下降趋势，从6%（2000-2005年）下降到4.8%（2006-2009），直至4.4%（2010-2013）。分析也显示，在上述时段中，丙戊酸和卡马西平的使用在减少，而拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用在增加。联合治疗方案中，丙戊酸的使用率也在下降，而严重先天畸形的发生率由8.3%降至6.1%。该研究结果证实了正确选择抗癫痫药物对育龄期女性的重要性。

• 癫痫的遗传学基础进一步被证实

常见癫痫类型的遗传学病因进一步得到证实。一项对癫痫患者（15212例）和对照组（29677例）进行的全基因组扩大分析显示，近1/3特发性全面性癫痫是由常见的遗传变异导致，而在局灶性癫痫中这一比例仅为9.2%。该研究结果使癫痫诊疗向将基因检测整合到临床实践中、并最终提高常见癫痫综合征的诊断及预后准确性迈出了一步。

• 癫痫外科治疗新进展

激光热消融术（LITT）因创伤小、住院期及康复期短等优点，逐渐受到医生和患者的青睐。一项单中心研究纳入30例接受磁共振成像（MRI）引导下LITT选择性海马杏仁核切除术的患者，初步证据显示，对于颞叶内侧癫痫患者，即使MRI未显示颞叶内侧硬化，只要立体定向脑电图证实是颞叶内侧起源，MRI引导LITT进行选择性海马杏仁核切除术是一种合理的、创伤更小的治疗手段。另一项队列研究纳入了103例接受立体定向脑电图监测的患者，分析了颅内电极刺激确定的发作起始区与手术预后的关系。结果显示，电极刺激诱发的发作可帮助确定发作起始区，并且由于成本较低和并发症较少，还可以提高术前评估效率。

八、周围神经病和运动神经元病

• 周围神经病

针对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），免疫机制的探索是获得性周围神经病的研究热点之一，尽管关于神经束蛋白155（NF-155）、NF-186、接触蛋白-1、CASPR2等抗体相关周围神经病的报道越来越多，其在免疫相关周围神经病中的比例仍不足10%。

有关周围神经病的MRI和周围神经超声影像学研究近年来蓬勃发展，在疾病的诊断和随访中越来越受到临床重视。北京协和医院肌电图室通过对111例健康人的检测，建立并发表了我国首个临床常用周围神经的超声正常值。越来越多的研究显示，神经超声可有助于遗传与获得性脱髓鞘性周围神经病的诊断和鉴别诊断，并可为血管炎、肿瘤等轴索性周围神经病的诊断提供线索，有助于下运动神经元综合征的鉴别诊断。

遗传性周围神经病的研究热点主要集中在致病基因的筛选和基因治疗研究。目前已知的遗传性感觉运动神经病（CMT）致病基因至少有100余种，临床上基因检测的总体阳性率目前可达60%；在相同基因突变的患者中，临床表型的严重程度可有较大差异，可能与致病突变的调节基因有关（如SIPA1L2基因）。在病因不明的神经病理性疼痛患者中，部分患者存在编码钠通道（NaV 1.7）基因的SCN9A致病突变，提示在神经痛的患者寻找不到继发原因时，不宜直接归因于功能性疾病，遗传机制导致的离子通道病变也是其发病机制之一。

有关PXT3003治疗CMT1A的研究已经进入Ⅲ期临床试验。该药物主要成分为巴氯芬3 mg，纳曲酮0.35 mg和山梨醇105 mg。初步研究显示，大剂量组的总体神经病变限制性量表（ONLS）评分较对照组降低0.37（P=0.008），10米步行试验降低0.47（p=0.016），研究认为PXT3003治疗CMT1A安全、有效。

另有关多项针对CMT动物模型治疗的研究也在开展，包括以AAV9载体携带通过密码子优化的人相关基因，在出生后1天或4天进行经脑室注射治疗，显示出较好的治疗效果，但与进入临床转化仍有一定距离。

• 运动神经元病  

关于运动神经元病的发病机制、生物学标志物和治疗的研究一直是这一领域热点。肌萎缩侧索硬化（ALS）为遗传因素和环境因素共同作用的结果。目前明确的有关ALS的致病基因已有30余种，在家族性ALS患者中，约60%的患者可检测到致病基因；在散发性患者中，近10%也可检测到致病基因。有关ALS的环境因素包括外伤、营养、代谢、中毒、饮酒、吸烟、运动等，但由于ALS罕见性，目前的诸多结果仅仅局限于病例对照研究，缺乏肯定的结论。

我国针对ALS生存期的研究显示，尽管我国ALS患者发病年龄早，但生存期长，多种环境或遗传因素可能与之有关：我国延髓起病患者比例低于欧美，而针对延髓麻痹症状加强护理、保证营养、减少误吸感染和窒息风险，对于延长生存期尤其重要。随着脊髓性肌萎缩症（SMA）基因治疗的成功，人们对ALS的基因治疗也充满了希望。针对SOD1和C9orf72基因突变患者的反义寡核苷酸治疗已经进入临床试验。

^{本文由作者授权中国医学论坛报发表，未经授权，请勿转载。}