支气管扩张症（简称支扩）是一种临床常见的慢性气道疾病，是指各种病因导致的支气管异常和持久性扩张的一组异质性疾病，临床主要表现为慢性咳嗽、咳大量脓痰和（或）反复咯血^［1］。近年来支扩的患病率已成为慢性气道疾病的第3位，在临床上也受到了更多的关注，出现了许多亟待解决的问题^［2］。本文对2023年10月1日至2024年9月30日支扩领域发表的最新研究进行总结分析，阐述了支扩的流行病学、病原学、发病机制、合并症与危险因素、诊断与治疗等方面的新成果，以期对支扩有更新的认识与展望。

中国支扩临床诊治与研究联盟（China bronchiectasis registry and research collaboration，BE-China）自2020年成立以来，于2024年首次发布中国支扩患者的临床特征^［3］。该研究最终纳入97家中心，共计10324例患者，结果显示与国外的支扩队列相比，中国支扩患者具有显著的特殊性。感染后支扩是中国支扩患者最常见的病因；70.0%的患者在过去1年中至少有1次急性加重，57.2%的患者因急性加重至少住院1次；吸入抗生素和口服大环内酯类药物等治疗方式在中国较少使用。支扩的疾病负担日益增大，但支扩的诊断和管理仍面临诸多挑战，一项涵盖了40个国家的研究显示支扩患者诊断延迟问题严峻，25.4%的患者在症状出现十年及以上才获得诊断，25.7%的患者曾被误诊为支气管哮喘（简称哮喘）、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）或其他疾病^［4］。此外，支扩的气道廓清易被忽视，欧洲支扩联盟（European bronchiectasis registry，EMBARC）的研究发现在欧洲近50%的患者未定期进行气道廓清管理^［5］。同样的问题也出现在中国，不足15%的患者定期使用呼吸药物或气道廓清，支扩的管理亟待规范^［3］。新冠感染后遗症也持续受到关注，一项多中心回顾性研究显示COVID-19患者新发支扩的风险高于未感染者^［6］。

支扩是一种慢性气道疾病，患者的下呼吸道常发生微生物感染和定植，这对疾病的进展和临床预后有重要影响^［7］。Duan等^［8］证明了潜在病原微生物的定植与载菌量与支扩下次急性加重的时间缩短显著相关。非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）在支扩患者中分离率较高，但在有或无NTM的情况下支扩患者的临床结果，包括急性加重、住院、FEV₁下降率在5年内均相似^［9］。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是支扩患者中常见的病原体^［10］，Harrington等^［11］发现PA在不同支扩患者间的遗传多样性远大于同一患者内的遗传多样性，在多个患者中具有平行进化的基因和功能，其中有些是在支扩环境下独有的。深入了解PA在支扩中的适应性改变有助于开发更有效的抗菌策略和管理方案。

感染是支扩疾病进展的主要因素，其中PA是最常见的病原菌，并且与支扩的急性加重与预后有关^［12］。PA易突变，具有广泛的毒力因子，能够适应支扩患者中微环境、免疫系统和抗生素的变化^［13］。最近，一项将鸟枪法宏基因组学应用于支扩患者痰液的国际多中心的前瞻性横断面和纵向队列（n=280）研究，首次发现在两种支扩抵抗型组谱RT1（Resistotype1）和RT2（Resistotype2）中，后者的PA感染占优势且与临床预后不佳和多药耐药性相关，而PA的靶向根除可导致RT2到RT1的逆转^［14］。

持续性气道炎症是支扩进展的标志，支气管上皮细胞在炎症刺激下会释放炎症介质，吸引并激活中性粒细胞，产生活性氧和中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET），进而释放中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（neutrophil serine proteases，NSP）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）等产物，累积到气道使慢性炎症永久化^［15］。Long等^［16］在最新的研究中认为支扩不是一种单纯的感染性疾病，而是一种复杂的慢性炎症性疾病，从而提出了新的疾病活动概念，认为应当基于疾病的活动性而不是疾病的严重程度去评估患者，才能在早期更高效地管理患者。气道黏膜纤毛功能障碍和结构性肺损伤也是支扩的重要发病过程。纤毛功能障碍和结构性肺损伤均会导致黏液在气道中过量积聚，而黏液中的免疫球蛋白、抗菌肽等分泌物特性的变化，也能使免疫防御机制失衡，使呼吸道更易受到感染^［17］。

此外，针对免疫系统的破坏也是支扩的重要发病机制。Su等^［18］发现自身免疫性疾病如克罗恩病［遗传相关性（genetic causal correlation，r_g）=0.220，P=0.037］、类风湿性关节炎（r_g=0.210，P=0.021）和溃疡性结肠炎（r_g=0.247，P=0.023）与支扩之间存在显著的遗传相关性。众所周知，变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是支扩的一种特殊亚型，ABPA的早期识别和治疗对于预防支扩的进展至关重要^［19］。Luo等^［20］在分析了ABPA患者、哮喘患者和健康对照者的外周血和支气管肺泡灌洗液中的相关免疫细胞后发现，ABPA患者循环中特征性外周辅助性T（T-helper，Tph）细胞明显升高，且能分泌IL-5等细胞因子诱导B细胞分化产生IgE，可能成为ABPA的未来治疗靶点。

新一代基因组测序技术的发展，能够从遗传学、表观遗传学、转录组学和代谢组学等方面更深入地探索支扩的发病机制，从而在未来的临床实践中更好地应用于患者的精准治疗^［21］。为了延缓支扩进展，改善患者预后，在临床实践中需要多学科团队的联合和全球各地区的医疗保健人员、学者和患者的共同努力^［22］。

1.支扩合并哮喘：在EMBARC队列研究的16963例支扩患者中，有31.0%合并哮喘。这一患者群体的特征通常表现为年轻、多为女性、无吸烟史且体重指数较高。此外，支扩合并哮喘与鼻窦炎，鼻息肉和嗜酸性粒细胞增多以及过敏的较高患病率相关^［23］。Ma等^［24］的一项横断面病例对照研究中，发现合并支扩的严重哮喘患者痰液中转化生长因子β1、血管内皮生长因子和干扰素γ的水平显著高于未合并支扩的严重哮喘患者，这些细胞因子水平的升高提示哮喘合并支扩的患者发生了活跃的气道重塑。

2.支扩合并慢阻肺病：Polverino等^［25］在对EMBARC研究数据分析后发现，有26.5%的支扩患者同时合并慢阻肺病。这些患者病情急性加重更频繁、生活质量下降更显著且疾病严重程度评分更高。慢阻肺病在支扩中存在过度诊断现象，在被诊断为慢阻肺病的患者中，只有55.4%的患者符合EMBARC颁布的临床诊断支扩合并慢阻肺病的ROSE标准［影像学出现支扩改变（R）、梗阻（FEV₁/FVC<0.7，O）、症状（S）和暴露（⩾10年吸烟，E）］。与未被诊断为慢阻肺病的患者相比，符合ROSE标准的患者在随访期间病情急性加重及因急性加重而住院的风险显著增加。He等^［26］进行的一项前瞻性队列研究表明，任何病毒（OR=1.63，95%CI：1.11~2.39，P=0.012）、人偏肺病毒（OR=3.55，95%CI：1.07~12.52，P=0.049）和细菌加病毒（OR=1.68，95%CI：1.04~2.71，P=0.035）的分离都与支扩合并慢阻肺病的急性加重有关，与仅有气流阻塞的支扩患者相比，反复分离出PA对合并慢阻肺病支扩患者的未来病情急性加重的影响更为显著。Wang等^［27］研究发现，入院时高慢阻肺病评估测试（chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT）评分是支扩急性加重患者12个月内再入院的独立危险因素，强调了入院时CAT水平是支扩加重患者再入院的强预测指标。

3.支扩合并心脑血管疾病：支扩患者常与心脑血管疾病共病，包括心力衰竭和脑卒中等疾病，并与不良预后密切相关^［28］。我国一项回顾性研究发现伴有重度肺动脉高压的支扩患者全因死亡率高于无肺动脉高压患者^［29］。Gramegna等^［30］对22239例支扩患者进行荟萃分析后结果显示，冠心病的合并风险比（hazard ratio，HR）为 1.42（95%CI：1.30~1.57），脑卒中为1.71（95%CI：1.55~1.89）。支扩患者合并心脑血管疾病风险的增加凸显了提高对这种关联的认识和制定相应预防策略的迫切需要。Lo Casto等^［31］发现支扩患者的心血管疾病风险可能低于慢阻肺病患者，但这一初步观察结果需要通过更大规模的研究来进一步验证其临床意义。

Aliberti等^［32］观察到脓痰量与多项不良预后之间的关联，包括FEV₁的降低、生活质量的下降、细菌感染的加剧以及支扩严重程度指数的升高。此外，痰液颜色与随访期间未来急性加重的风险密切相关，且病死率随着痰脓性的增加而显著增加。症状变化作为衡量支扩患者急性加重的重要依据与预后也紧密相关，徐金富团队^［33］近期的一项研究提示，基线生活质量支扩呼吸症状量表（quality-of-life-bronchiectasis respiratory symptom scale，QoL-B-RSS）评分与未来12个月内病情急性加重和住院的风险增加相关，并且缩短发生首次急性加重的时间。这一发现表明症状可以作为识别支扩加重风险的一个有效指标，联合患者症状负担以及急性加重史对于急性加重高风险患者进行分层，有望在临床指导个体化治疗。

细菌、真菌或病毒感染是支扩急性加重的重要驱动因素，尤其是在耐药问题日益严重的当下^［7］。我国的一项研究结果显示^［34］，多重耐药PA（multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）的分离是支气管动脉栓塞术后咯血复发的独立危险因素，减少MDR-PA的发生可有效降低咯血的复发率。一项回顾性分析揭示了多重耐药细菌感染与支扩患者预后不良显著相关，感染多重耐药细菌的支扩患者具有更高的住院病死率、3年呼吸衰竭率和3年病死率^［35］。Zhou等^［36］发现PA定植的支扩患者组的痰液总硝酸盐/亚硝酸盐浓度较高，且与疾病严重性、急性加重有关。提示硝酸盐/亚硝酸盐可能是支扩进展的生物标志物，也是难治性PA定植的潜在治疗靶点。Pollock等^［37］提出，曲霉菌特异性IgG水平的升高与支扩较差的临床结局相关。此外，呼吸道病毒感染，包括轻度至中度COVID-19也与支扩的急性加重频率及康复后住院频率的增加有关^［38］。

挥发性或非挥发性有机化合物可作为疾病筛查和诊断的潜在呼出气生物标志物（breath biomarkers，BBs），Fan等^［39］研究发现，BBs在不同严重程度、不同阶段、NTM感染与否以及PA感染与否的支扩患者组间存在差异、并与受累肺叶数量和肺功能存在相关性。Zhang等^［40］则发现呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxid，FeNO）与ABPA患者的预后相关，FeNO较高的患者治疗时间更长，糖皮质激素停药与复发间隔更短。针对上述可能的危险因素应增强关注并及时采取相应措施以改善患者结局。

1.二肽基肽酶1（dipeptidyl peptidase 1，DPP1）抑制剂治疗：近年来，支扩的临床随机对照试验大多数未达到主要终点，至今仍缺乏经美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准可用于支扩的有效药物。在之前的研究中发现Brensocatib作为一种DPP1抑制剂，可通过阻断中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的活化抑制支扩患者的急性加重^［41］。2024年世界支扩大会上，Chalmers等^［42］揭晓了该药物在支扩患者中有效性和安全性研究的Ⅲ期临床试验结果。该研究共纳入1 680例成人和41例青少年支扩患者，按照1∶1∶1的比例随机分配至Brensocatib 10mg组（583例）、Brensocatib 25mg组（575例）和安慰剂组（563例），治疗周期为52周。结果显示，对比安慰剂，Brensocatib 10mg可以减少21.1%的急性加重（P=0.0019），Brensocatib 25mg可以减少19.4%的急性加重。另外，两个剂量的Brensocatib均可延长至首次急性加重时间；更为重要的是，Brensocatib 25mg可以延缓肺功能下降（FEV₁：38 ml，P=0.0054；FVC：75ml，P<0.0001），并可减少患者的症状负担和生活质量。该项研究有望根本上改善支扩的药物治疗现状，成为第一个获FDA批准使用的药物。

另一个试验药物BI 1291583通过抑制组织蛋白酶C来减少NSP活性，这些蛋白酶在支扩患者的气道炎症和组织损伤中起作用^［43］。在BI 1291583的Ⅱ期临床试验研究^［44］中，参与者随机分配（2∶1∶1∶2）接受安慰剂或3种剂量的BI 1291583治疗，治疗周期为24~48周。共322例参与者被随机分配接受BI 1291583（1mg，53例；2.5mg，53例；5mg，107例）或安慰剂（109例）治疗。研究显示，BI 1291583 5mg和2.5mg剂量与安慰剂相比，在治疗期间减少了约30%的急性加重风险。以上研究结果支持BI 1291583在支扩患者中的进一步临床开发，计划于2025年开始的Phase Ⅲ试验（AIRTIVITY^®）将提供更精确的疗效和安全性估计。

2.抗感染治疗：感染作为支扩“恶性循环”中的重要一环，学界对支扩的抗感染治疗从未停下探究的脚步。Charles Haworth教授在Lancet Respir Med发表了两项黏菌素干粉吸入剂对于具有急性加重高风险的支扩合并PA感染的随机对照试验（PROMIS-Ⅰ和PROMIS-Ⅱ，实验设计一致，在不同国家实施）的相关研究结果^［45］。在PROMIS-Ⅰ中，377例支扩合并PA患者按照1∶1随机分配至黏菌素干粉吸入（177例，2次/d）和安慰剂（200例，2次/d）），研究周期为12个月，主要研究终点是年急性加重频率。研究发现，对比安慰剂，黏菌素干粉吸入显著减少年急性加重频率（RR=0.61，95%CI：0.46~0.82，P=0.001），对于依从性好的患者获益更明显（减少43.5%急性加重，P=0.001）。同时，相对于安慰剂，首次急性加重时间显著延后，重度急性加重显著减少，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估的生活质量显著改善（SGRQ减少4.55分），PA的28 d细菌负荷亦显著降低。然而，在COVID-19期间进行的PROMIS-Ⅱ研究未满足主要终点，即相对于安慰剂，黏菌素干粉吸入不能减少年急性加重频率（RR=1.00，95%CI：0.75~1.35，P=0.979）。PROMIS-Ⅱ的阴性临床试验结果可能与COVID-19期间采用的措施导致支扩急性加重显著减少相关。

3.其他治疗：原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）作为支扩的病因之一，导致气道中黏液清除功能障碍，黏液积聚且难以清除。一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验^［46］，研究了一种名为idrevloride的上皮钠通道阻滞剂在PCD患者中的安全性和有效性，或许可以为支扩患者改善黏液清除和肺功能提供治疗选择。该研究中患者以2∶2∶1∶1的比例随机分配到四种治疗组中，包括idrevloride与高渗盐水联用、单独高渗盐水、单独idrevloride和安慰剂。在这项Ⅱ期交叉研究中，与单独高渗盐水相比，idrevloride与高渗盐水联用在PCD患者中是安全的，并在28 d治疗期间改善了肺功能。

2024年，BE-China和中华医学会呼吸病学分会联合相关领域专家制定了《成人支扩病因学诊断中国专家共识》^［47］。同时，BE-China致力于构建全国性的支扩标准化临床数据库与生物样本库，为评价中国支扩患者诊治现况和全面解析中国支扩患者的群体特征提供了有力依据。国际上在支扩治疗方面也取得了突破性进展，靶向中性粒细胞气道炎症药物有望成为FDA批准用于支扩治疗药物。支扩的临床和基础研究正迅速发展，标志着该领域已迈入精准医疗时代。这一进步要求临床医生不仅要深入理解感染、炎症、上皮损伤和黏液纤毛功能障碍等关键支扩发病机制，还要根据支扩患者的个体差异推动个性化治疗方案的发展^［48］。

未来国内在支扩的研究方向应注重以下几个关键点：（1）基于支扩标准化专病队列的群体特征图谱，阐明中国支扩患者的群体特殊性；（2）基于生物标志物的支扩患者分层，开展靶向支扩患者病原谱的精准治疗研究；（3）制定或更新中国的支扩临床指南或专家共识，构建支扩患者规范化诊疗体系与急性加重预警模型。相信在多领域专家的协同努力下，国内支扩在临床诊治与基础研究方面将实现显著进展，为广大支扩患者带来福祉。

本文由徐金富教授授权转载

作者：姜瑞 姚安洁 王雨晴 萨依娜·阿布都克由木  郑慧珍 徐金富

第一作者单位：同济大学呼吸病研究所 同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科

通信作者：徐金富，复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科