作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 洪澜

静脉阿替普酶（tPA）溶栓和动脉内取栓被证实可显著改善急性缺血性卒中的预后。然而，静脉tPA溶栓目前主要存在2大局限性： 其一，3-4.5小时时间窗导致很多患者无法接受治疗，通过“组织窗”代替“时间窗”，EXTEND研究已将静脉溶栓时间窗扩大到9小时；其二，tPA半衰期短，大血管再通率低。替奈普酶（tenecteplase, TNK）作为tPA的变异体，半衰期长，使用方便（仅需要团注）。尽管既往多项急性卒中TNK溶栓研究结果不一，但荟萃分析显示TNK非劣效于tPA，对于大血管闭塞患者TNK甚至优于tPA，然而这些研究都是纳入时间窗内的患者，最长发病6小时内。针对上述两大问题，在十三五科技部重点研发计划的资助下，复旦大学附属华山医院董强教授带领团队开展了CHABLIS-T研究，对中国超时间窗（发病4.5-24小时）的急性缺血性卒中患者TNK溶栓的最佳剂量，以及安全性和有效性进行了探索。程忻副教授代表团队在2022年ISC第二天大会上发布了研究结果。

CHABLIS-T是一项研究者发起，多中心，随机，开放标签，终点盲法评价的IIa期临床试验。本研究的研究药物为国产替奈普酶（rhTNK-tPA，铭复乐）。由于在该研究开展时尚不明确中国急性缺血性卒中患者rhTNK-tPA的最佳剂量，因此结合既往研究以及药效学试验，患者将被随机分配至两个rhTNK-tPA剂量组（0.25mg/kg与0.32mg/kg），每组计划各43名。本研究在全国13家中心开展。

本研究是首个在急性卒中患者中采用Simon两阶段伞式设计的临床研究，具体试验方案见下图：

研究中进行一次期中分析。若期中分析时该剂量组有>2人达到有效终点，即继续入组至每组43名患者，若未达到>2人达到有效终点，则放弃该剂量组。完成每组43名患者入组后，若该组有>7人达到有效终点，则认为该剂量安全有效，使用该剂量进行更大规模的IIb临床试验。

本研究的主要入选标准如下：

本研究的主要排除标准与中国指南静脉溶栓禁忌症基本相同，但排除了症状迅速缓解，尤其在随机时患者NIHSS下降至4分以下的患者，考虑此类患者血管可能自发再通。

主要终点：安全性及有效性复合终点，即患者获得再灌注且没有症状性颅内出血

症状性颅内出血参照ECASS II标准，即颅内出血转化伴有NIHSS评分上升≥4分

次要终点：

影像学有效性结局

临床有效性结局：

1）24-48小时主要神经功能改善（24小时NIHSS评分减少大于8分，或NIHSS评分0-1）；

2）24-48小时NIHSS评分改变（作为连续变量）；

3）90天极好功能结局（mRS 0-1 vs. mRS 2-6）；

4）90天良好功能结局（mRS 0-2 vs. mRS 3-6）；

影像学安全性结局：

1）症状性颅内出血（ECASS II标准）  

2）任何体积的颅内出血；

3）治疗24-48小时内发生较大实质性出血（PH2）；

临床安全性结局：

1）90天不良功能结局（mRS 5-6 vs. mRS 0-4）；

2）系统性出血（GUSTO定义）

其他：90天 BI 指数

全国13家中心，近2年完成研究。最终在两个剂量组均纳入43例患者，共计86例患者。平均年龄67-68岁，男性占65%，0.25 mg/kg和0.32 mg/kg两个剂量组基线NIHSS的中位数分别为11和9分，大动脉粥样硬化亚型在两个剂量组分别为46%和65%。86例患者中，41%的患者发病后12-24h进行随机，40%的患者接受了桥接血管内治疗。0.25 mg/kg组有14（32.6%）例患者达到主要终点，0.32 mg/kg组有10（23.3%）例患者达到有效终点，提示这两个剂量对于超时间窗急性缺血性卒中患者均安全且初步有效。其余次要结局统计见下表。

对单纯溶栓和动脉内桥接溶栓患者进行分析显示，单纯溶栓患者达到主要终点的比例显著高于动脉内桥接患者（40.4% vs 8.8%, P=0.001）,且任何颅内出血转化比例显著低于桥接患者（26.9% vs 58.8%, P=0.003）。单纯溶栓患者远端大血管闭塞的比例高于桥接患者，可能可以部分解释该现象。  

本研究发现对于中国发病4.5-24小时的急性缺血性卒中伴大血管闭塞和缺血半暗带的患者，使用0.25mg/kg或0.32mg/kg rhTNK-tPA进行静脉溶栓是安全且有效的。这是迄今为止国际首个完成的超时间窗TNK溶栓多中心临床试验。虽然样本量较小，但是本研究提示在灌注影像的筛选下，超时间窗TNK溶栓可以使大血管闭塞患者达到组织再灌注且不产生症状性出血转化，改善患者预后，为后续开展大规模的超时间窗TNK随机对照试验打下良好的基础。

本研究也提示，TNK桥接取栓患者的出血转化风险可能较高。中国急性卒中患者症状性颅内动脉粥样硬化狭窄多见，此类患者最佳的再灌注治疗方式尚不清楚，如果TNK能有效开通大血管使脑组织获得再灌注，尤其是远端大血管（M2，ACA），而不必再行取栓，对中国患者将有更大的意义。

目前，在上海申康临床研究项目的资助下，使用0.25mg/kg rhTNK-tPA的多中心，随机，对照，超时间窗TNK溶栓试验CHABLIS-T2已在全国多个中心开展，我们相信CHABLIS-T系列研究将与目前国际上同样在进行的多个TNK超窗研究一起，拉开超时间窗TNK溶栓时代的序幕，改善更多急性卒中患者的预后。