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作者：山西医科大学第一医院 王永乐
本期研究生园地，由山西医科大学第一医院、首都医科大学附属北京天坛医院神经病学联合培养在读硕士王永乐与大家分享于2020年9月16日在线发表于Annals of Neurology的“Lesion Age Imaging in Acute Stroke: Water Uptake in CT Versus DWI-FLAIR Mismatch”一文。
研究背景
对于发病时间不明的醒后卒中患者，影像学评估对于溶栓治疗具有重要的指导意义。WAKE-UP和EXTEND研究相继提出应用DWI-FLAIR错配和CT灌注以评估患者是否适合溶栓。净水摄取（Net Water Uptake, NWU）是利用脑组织CT密度的改变来量化卒中后脑水肿严重程度的影像学指标，可用于估计卒中的发病时间，但目前尚不明确NWU能否替代DWI-FLAIR错配，用以评估卒中患者发病时间是否在4.5小时内。
研究方法
本研究为诊断性试验，纳入研究人群分为两部分，第一部分汇总了汉堡大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）2008年10月～2018年8月以及SPOTRIAS（Specialized Program of Translational Research in Acute Stroke，一项卒中患者的前瞻性队列研究）2007年3月～2010年5月期间发病时间已知的前循环大血管闭塞性卒中患者（n=192），入院时均完善多模式CT和MRI，这部分人群用于比较NWU识别发病时间在4.5小时内的能力是否优于DWI-FLAIR错配。第二部分人群纳入了汉堡大学医学中心2008年10月～2018年8月期间发病时间未知的前循环大血管闭塞性卒中患者（n=87），用于描述NWU的在醒后卒中人群中的分布。
研究结果
第一部分共计50例患者纳入分析，其中，发病时间＞4.5小时有30例（60%），≤4.5小时有20例（40%）。≤4.5小时组与＞4.5小时组相较，有明显较低的NWU（中位数[IQR], 5 [3~8] vs. 13 [5~13]; p＜0.001）和较高的DWI-FLAIR错配率（n(%), 17 (57%) vs. 3 (15%); p=0.07）（Table 1）。
先前研究发现，当NWU设定阈值为11.5%时，对发病时间≤4.5 h有较好的识别能力。Table 2比较了NWU阈值与DWI-FLAIR错配判断发病时间的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。NWU阈值为11.5%时判断发病时间的准确度为86.0%（95%CI 73.3%~94.2%），DWI-FLAIR错配准确度为68.8%（95%CI 53.7%~81.3%）。NWU阈值为11.5%时有相对更高的灵敏度、阳性预测值和阴性预测值。
Figure 2与Figure 3更为直观地说明了NWU相较于DWI-FLAIR错配，对于识别发病时间4.5 h内的患者有更高的准确度（红色代表假阳性和假阴性结果）。
研究者利用留一交叉验证（Leave one out cross-validation, LOOCV）的方法对诊断性试验结果的可靠性进行验证。以NWU阈值（11.5%）的准确度86.0%（95%CI 73.3%~94.2%）为参考标准时，平均偏差值为0.72%；以DWI-FLAIR错配准确度68.8%（95%CI 53.7%~81.3%）为参考标准时，平均偏差值为0.98%。验证结果说明NWU阈值为11.5%判断卒中发病时间是相对可靠的。
NWU识别卒中发病时间在4.5 h内的AUC为0.91（95%CI 0.78~0.98），DWI-FLAIR错配识别卒中发病时间在4.5h内的AUC为0.86（95%CI 0.64~0.97）。Delong检验得出二者无显著统计学差异。
第二部分人群验证了NWU取值在醒后卒中患者中的分布（Figure 4），提示52.9%的醒后卒中患者NWU≤11.5%，推断这部分人群卒中发病时间在4.5小时内。
研究结论
基于CT计算净水摄取可替代DWI-FLAIR错配，作为识别前循环大血管闭塞性卒中患者处于静脉溶栓时间窗内的影像学指标。
Q
LOOCV用于结果验证的原理是什么？与Bootstrap重抽样法有何不同？
A
LOOCV属于一种特殊的交叉验证，常用于机器学习领域中验证模型的稳健性。首先解释交叉验证，在样本量有限时，为了对模型性能进行无偏估计，可使用k折交叉验证（k-fold cross-validation)。其基本思想为：数据被分成数目相等的子集，构建k次模型，每次留一个子集做测试集，其他用作训练集。如果k等于样本大小，这被称之为留一验证（leave-one-out）。留一法适用于样本量有限时的模型验证，一个优点是每次迭代中都使用了最大可能数目的样本来训练，另一个优点是该方法具有确定性。缺点在于留一法计算量很大，假设有样本量为1000的数据，10折交叉验证只需花10分钟，而k值为1000时用于训练的时间则可能长达16个小时。
Bootstrap方法也广泛应用于机器学习领域，它是用原本自身的数据进行重抽样，获得新的样本和统计量。作为一种统计模拟方法，用于研究一组数据某统计量的分布特征。
其基本思想为：从样本含量为n的原始数据中做放回再抽样（Resampling），样本含量仍为n，原始数据中每个观察单位每次被抽到的概率相等（1/n），此样本称为Bootstrap样本，这一过程称为一次迭代，重复该过程若干次，获得Bootstrap分布，近似正态分布。它表示从总体中抽样获得的样本统计量的不确定性。Bootstrap的优点是避免了Cross-validation造成的样本减少问题，其次它可以用来创造数据的随机性。比如，机器学习中的随机森林算法第一步就是从原始训练数据集中，应用Bootstrap方法有放回地随机抽取k个新的自助样本集，并由此构建k棵分类回归树。
在诊断性试验和预测模型研究中，LOOCV更多被用于验证模型的稳健性，而Bootstrap用于估计数值的不确定性，二者的应用角度不同。
Q
根据NWU阈值（11.5%）判断为超溶栓时间窗患者，下一步的诊疗思路是什么？
A
对于醒后卒中患者，利用NWU评估患者发病时间已超出溶栓时间窗时，理论上此时再进行溶栓会增加不良事件风险。本文发现对于醒后卒中，NWU＞11.5%的患者占比47.1%。对于这部分人群，此时可考虑机械取栓治疗。未来需要结合侧支循环、组织灌注变化、静脉引流等因素进一步研究NWU对机械取栓患者预后的影响。
Q
在诊断试验中，发病率对阳性预测值（positive predictive value, PPV），阴性预测值（negative predictive value, NPV）有何影响？
A
在诊断试验中，灵敏度、特异度一定时，阳性预测值会随患病率的上升而上升，阴性预测值随患病率的上升而下降，且阳性预测值的上升速度快于阴性预测值的下降速度，即患病率对阳性预测值的影响更明显。由此判断，当设定了NWU阈值后，用以推断发病时间的相应的PPV和NPV会受到患者所在医院、患者本身情况等因素的影响。因此，应结合实际情况对NWU的阈值进行相应调整，以得到最佳的PPV和NPV来推断患者发病时间是否在4.5小时内。
来源：SVN俱乐部
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