壹生资讯-肝愿同行｜局部与系统强强联合，晚期肝癌病灶短期明显退缩、成功转化切除

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肝愿同行｜局部与系统强强联合，晚期肝癌病灶短期明显退缩、成功转化切除

2021-10-13作者：金金资讯

消化系统肿瘤非原创

本期将分享一例合并门静脉主干癌栓的局部晚期肝癌患者的诊疗经过，患者确诊时已不宜进行手术治疗，经TACE-HAIC+免疫+靶向治疗后，4周期病灶明显缩小，门静脉主干癌栓退至分支癌栓，mRECIST疗效评估CR，评估可行手术切除，且治疗期间耐受性较好。（病例分享：邱际亮教授；点评：元云飞教授）

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邱际亮教授

中山大学附属肿瘤医院肝脏外科

博士副主任医师

专长：肝癌的外科、介入、靶免治疗等，肝转移瘤的外科治疗

广东省抗癌协会肝癌专委会青年委员

广东省抗癌协会大肠癌专委会青年委员

广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会青年委员

Liver International, HBP, BMC Cancer等期刊审稿人

主持国青项目等4项，发表JCO、Ann Surg等SCI论文18篇

患者基本情况

一般资料：男性患者，43岁，于2020年11月26日就诊。

主诉：体检发现肝占位10天。

既往史、个人史及家族史：乙肝病史8年，未治疗；余无特殊。

查体：无明显阳性体征。

ECOG PS评分：0分。

血常规：WBC 10.9×10⁹/L↑，PLT 333×10⁹/L。

生化：ALT 58 U/L↑，AST 103 U/L↑，ALB 38.4 g/L，TBIL 18.2 umol/L。

乙肝两对半：HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)。

肿瘤标记物：AFP 128 ng/ml↑，PIVKA-Ⅱ＞75000 mAU/ml↑。

HBV-DNA : 5.7×10² IU/mL。

腹部MR（2020年11月16日）：肝脏右叶巨大病变，多结节，最长径为120mm，考虑肝癌，合并门脉右支和主干癌栓。如图1所示。

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图1：治疗基线腹部MR

临床诊断：1.原发性肝癌（cCNLC ⅢA期，Child-pugh A级）；2.慢性乙型病毒性肝炎

治疗经过及疗效评价

治疗目标：患者临床诊断原发性肝癌明确，影像学可见肝内病灶多发，巨大，且出现门脉右支及门静脉主干癌栓。但肿瘤较局限于右半肝，有望在转化治疗成功后手术切除。

治疗方案：TACE-HAIC+免疫+靶向治疗

经充分沟通并知情同意后，患者于2020年11月起接受4周期肝动脉栓塞灌注化疗（TACE-HAIC）+免疫+靶向治疗，具体方案为：第1周期TACE-HAIC（E-ADM 30mg/m²、碘油 10ml、FOLFOX方案灌注化疗，5-Fu灌注23h）d1+替雷利珠单抗 200mg d3+仑伐替尼8mg qd（2020年11月30日使用），第2周期TACE-HAIC（E-ADM 30mg/m²、碘油 8ml、FOLFOX方案灌注化疗）d1+替雷利珠单抗 200mg d3+仑伐替尼8mg qd（2021年1月11日使用），第3周期TACE-HAIC（E-ADM 30mg/m²、碘油 10ml、FOLFOX方案灌注化疗）d1+替雷利珠单抗 200mg d3+仑伐替尼8mg qd（2021年3月4日使用），第4周期TACE-HAIC（E-ADM 30mg/m²、碘油 2ml、FOLFOX方案灌注化疗）d1+替雷利珠单抗 200mg d3+仑伐替尼8mg qd（2021年4月22日使用）。

影像学评价：患者治疗期间定期复查腹部MR，见原发灶及门静脉癌栓逐渐缩小，其中原发肝癌病灶最长径逐渐从120mm缩小至90mm，影像学动态变化如图2所示；肝癌病灶及PVTT影像学均无强化，根据mRECIST标准疗效评价为完全缓解（CR）。

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图2：原发肝癌病灶及门静脉癌栓动态变化

肿瘤标志物评价：PIVKA-Ⅱ及AFP水平逐渐降至正常，如图3所示。

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图3：PIVKA-Ⅱ、AFP变化

安全性评价：治疗期间，患者曾出现寒颤、发热（最高39.7度）、腹痛、皮疹等常见不良反应，均为1-2度，对症处理后好转。4月23日出现一过性2级肝功能损伤，6月20日出现1度骨髓移植，未出现严重不良反应，治疗方案总体安全性与耐受性良好。

手术治疗

手术治疗：患者于2021年6月18日行“右半肝切除+胆囊切除+门脉开放取栓术”，手术过程顺利。

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图4：2021-06-18 肝癌切除（右半肝切除）+胆囊切除+门脉开放取栓术

术后病理：右半肝肿物未见明确存活细胞，门静脉右前支肿物及门静脉右后支肿物坏死灶内未见明确肿瘤残留；病理报告如图5所示。

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图5：术后病理报告

疗效评价：病理学完全缓解（pCR）。

术后复查：患者2021年8月6日复查肝脏MR，未见肿瘤复发征象。影像学及报告如图6所示。复查AFP 5.140ng/ml，PIVKA-Ⅱ 31.63mAU/ml。

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图6：肝癌术后MR复查

病例点评

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元云飞教授

中山大学附属肿瘤医院肝脏外科副主任

主任医师博士生导师

华南肿瘤学国家重点实验室PI

专长：肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会候任主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

广东省医学会外科学分会常务委员

广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员

Cancer Communications编委

《岭南现代临床外科》编委

《中华普通外科学文献(电子版)》编委

《中华肝脏外科手术学电子杂志》编委

手术切除是肝癌最常见根治性治疗方法，但多数肝癌患者发现时已为晚期，手术切除率低。转化治疗是将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，然后切除肿瘤。对于“不可切除”的定义，除了传统外科学意义上的不可切以外，还包括：技术可切除，但切除后不能获得比非手术治疗更好的疗效的情况。对于此种情况，学术界目前尚无统一的标准，还存在一些争议。
本患者确诊时，肝内病灶多发、巨大，且已出现门脉右支及门静脉主干癌栓，但肿瘤较局限于右半肝区域。按照BCLC分期属于 C期，指南推荐进行靶向等系统治疗，但单纯系统治疗效果不甚理想。根据CNLC 指南分期属于IIIa期，从外科学角度来看虽可直接手术切除，但本例患者直接手术切除术后复发风险高，因而从肿瘤的综合治疗及全程管理角度来看，以降期、改善生存质量和提高远期生存预后为治疗目的，为本患者选择了先行转化治疗再切除的整体治疗方案。
对于转化治疗的具体治疗方案，全球学者也在对TACE、HAIC等局部治疗方案与各种靶向和免疫治疗的不同组合进行探索。
在局部治疗方案的选择上，本课题组发现，TACE联合HAIC可汲取栓塞和灌注两者的优势：HAIC中的灌注过程则可使肿瘤退缩更显著，而栓塞治疗可以明显降低对单纯灌注化疗不敏感的患者治疗后进展的风险。本课题组曾探讨，TACE-HAIC方案的对初始不可手术病人的疗效，纳入的病人中，肿瘤长径≥10cm的病人占56.1%；结果显示，TACE-HAIC的转化率高于单纯TACE（48.8% vs 9.5%。p＜0.01)。
从转化切除的角度考量系统治疗方案，最重要的考量因素是ORR、缓解深度、安全性等。ORR更高意味着有病人有更大概率获得转化成功的机会，而较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，而在同时进行多种联合治疗的时候，系统治疗方案的安全性也是需要考量的因素。
本例患者免疫治疗药物选用了替雷利珠单抗，其不同于其他PD-1抗体。为了避免巨噬细胞对T细胞的消耗，以及降低巨噬细胞所介导的炎症反应，在药物研发阶段就对Fc段进行了改造，去除了抗体Fc端与巨噬细胞结合的能力，从而提升了药物的疗效和安全性。替雷利珠单抗单药二线及以上治疗不可切除肝细胞癌的全球、多中心、Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208研究）中，中位总生存（mOS）达13.8个月，近80%客观缓解患者持续缓解时间超过一年（一年DoR率79.2%）；部分患者实现了深度缓解，单药治疗后有3例患者达到完全缓解（CR）。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为14.5%，处于同类药物较低区间。
该患者的转化治疗方案予4周期肝动脉栓塞灌注化疗（TACE-HAIC）+免疫+靶向治疗，治疗期间PIVKA-Ⅱ及AFP从较高水平逐渐降至正常，且腹部MR示原发灶及门脉癌栓明显缩小，病灶无强化，以mRECIST标准疗效评价为CR。在治疗期间总体安全性及耐受性良好。患者转化治疗后成功进行手术切除，结合术后病理，疗效评价为pCR。结果提示，TACE-HAIC+免疫+靶向联合治疗方案能够使患者肝癌病灶短期明显缩小，癌栓缩退明显，疗效达到CR，并且安全性和耐受性好，是有望为初治不可切除的患者带来转化降期治疗机会的有效治疗方案。

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