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作者：复旦大学附属华山医院 赵重波 罗苏珊
随着对神经肌病罕见病发病机制的深入认识和治疗技术的发展，小分子/单克隆抗体生物靶向治疗、细胞治疗和基因治疗在本年度的神经肌病罕见病领域大放异彩，新的治疗药物和探索层出不穷，给患者和医药从业者带来极大的鼓舞和憧憬。以重症肌无力（MG）为例，目前已进入循证医学和精准医学的“双标签”时代。在《【2023年神经科领域进展盘点】神经肌病——国际重要进展篇》中，复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。本期，《【2023年神经科领域进展盘点】神经肌病——华山团队研究篇》精彩继续。
本中心作为国际多中心临床研究的中国牵头单位，开展了“一项在全身型重症肌无力成人患者中评价ALXN1720的安全性和有效性的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究”，该项目于2023年正式启动。
此外，“评价萨特利珠单抗对比安慰剂在全身型重症肌无力治疗的有效性、安全性、药代动力学和药效学的Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究”目前正在进行中，中国参与的受试者数量居全球第二位。
本团队牵头的国内多中心Ⅲ期临床研究——HBM9161皮下注射治疗全身型重症肌无力患者的有效性、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ/Ⅲ期运营无缝、成组序贯设计研究，已于2023年度圆满完成，是迄今第一个显示出积极阳性结果的中国MG Ⅲ期临床研究（结果待披露）。
本团队还参与了3项国内MG多中心临床研究——“注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白治疗全身型重症肌无力患者的临床试验”“Nipocalimab静脉输注给药治疗全身型重症肌无力成人受试者的疗效和安全性研究”及“一项在成年重症肌无力患者中评价INEBILIZUMAB疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、Ⅲ期研究（含一个开放标签期）/重症肌无力Inebilizumab试验（MINT）”。
多中心胸腺瘤相关危象队列：由华山医院牵头，对2015年1月1日至2022年10月1日在中国9个三甲医院接受治疗的重症肌无力危象（MC）患者进行了回顾性研究，分析了胸腺瘤相关MC（TMC）与非胸腺瘤相关MC患者的临床特征和预后，与非胸腺瘤相关MG组相比，胸腺瘤相关MG（TMG）组从出现肌无力症状到危象的病程显著缩短（17.95±40.9个月对51.31±60.61个月，P＜0.0001）。与非胸腺瘤相关MG患者相比，TMG患者的住院天数明显更长[39.24±22.09（6~111）对33.2±23.42（7~120）；P=0.0317）]。本研究样本量相对大，但为回顾性研究，强调了早期识别MG亚型尤其是TMG对于危象个体化治疗策略的重要性。
MG患者结局预测的机器学习模型构建：本文利用机器学习模型，携手全国11家重症肌无力专病诊疗中心，建立了MG6个月短期预后工具（模型训练653例，模型验证237例）。最终预测模型中训练队列的受试者工作特征曲线（ROC）为好转（0.91）、稳定（0.89）和加重（0.91），外部验证队列的三者分别为0.84、0.74、0.79。二者的校正曲线均显示出了良好的吻合度。本研究的完成得益于专病团队的多中心协作及泛长三角神经肌病联盟成员单位的鼎力相助。
MC外周免疫特征刻画：MC患者外周血免疫环境表现为一种多维度，由T、B细胞共同介导的免疫应激，同时有着补体、抗体及细胞因子的共同参与。我们团队之前在危象患者的外周血的CD4+T细胞谱系分析中发现了Th1与Th17亚群的升高，以及在危象最严重阶段时IL1B、IL2、IL4、IL5、IL6、IL27、TNF-alpha等炎症因子同步广泛升高。该细胞因子风暴表现与新型冠状病毒感染等全身炎症性反应性疾病的发病机制类似，但具体产生机制未明。为此，本研究采用3例TMC患者治疗前后的单细胞数据进行分析，发现固有免疫对于MG存在重要作用，另外一组特殊的单核细胞（FCGR3B+单核细胞），可能是促进危象期细胞因子爆发的原因，具体作用机制还有待后续研究进行探索。
成人晚发庞贝病（LOPD）的诊断与治疗：华山肌病团队牵头全国LOPD高危筛查研究、总结庞贝病特异性治疗进展、分析LOPD患者诊断延迟的原因与诊断路径、积极推动中国多中心的LOPD患者早筛早诊早治。此外，华山肌病团队积极推进LOPD的临床治疗研究，牵头全国首项LOPD的AAV基因治疗IIT研究（一项单臂、开放性、单次给药评估CRG003注射液治疗晚发型庞贝病的安全性、耐受性和有效性的临床研究），以期从根源上改善LOPD患者症状，提高生存质量。
脊髓性肌萎缩症（SMA）临床研究：本团队利用三代测序完成复杂基因型SMA患者的诊断，发现三代测序在点突变和大片段缺失的SMA患者中具有诊断优势。凭借泛长三角神经肌病联盟的协作优势，华山医院作为牵头单位，发起中国青少年/成人SMA患者肌电图高危筛查标准验证的多中心研究，利用电生理学进行SMA的早期筛查并实现改善预后的目的。同时建立SMA治疗随访队列，匹配相应随访点的脑脊液（CSF）、血浆和血清等生物样本库，临床表型、电生理、量表评分。
眼咽远端肌病（OPDM）的基因型扩展：与国内四家临床中心合作，在26例基因未明确诊断的OPDM患者中筛查出2例LOC642361/NUTM2B-AS1异常扩增患者，确定LOC642361/NUTM2B-AS1基因非编码区CGG重复异常扩增也可以表现为OPDM，且在患者来源的成纤维细胞中可见CGG重复序列RNA聚集点（foci）。
特殊表型报道：表现为OPDM、心肌病变、局灶性阶段性肾小球硬化的NOTCH2NLC突变患者1例；GIPC1基因突变引起OPDM和下运动神经元综合征共同表型病例。
面肩肱型肌营养不良（FSHD）临床研究：致力于FSHD大规模队列建设及患者登记注册。截至2023年年底，本中心利用单分子原位杂交、Bionano三代测序等基因检测手段累计确诊230余例FSHD病例，系统完善患者评估及临床数据登记；本中心与国外团队合作，开发建立了国内首个可用于鉴别FSHD1型及FSHD2型患者的4号染色体末端甲基化筛查技术；充分发挥泛长三角神经肌病联盟协作优势，积极推进FSHD甲基化筛查及基因诊断技术在其他省市及地区的普及，进一步扩大FSHD队列。本中心积极响应政策号召，设立罕见病专项门诊通道，借助华山医院平台优势，与康复科、营养科、心内科等一道初步建立FSHD患者多学科合作诊疗体系，有效改善了患者就诊难、失访率高的现状。
重症肌无力药物进展飞速，罕见遗传肌病治疗曙光初现。2023年，华山肌病组在坚守中奋进，在协作中成长，2024年我们会做得更好。
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