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免疫治疗为肺癌带来了革命性的突破和机遇。著名的PACIFIC研究的成功,同步放化疗后免疫巩固治疗的加入改变了不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗模式,突破了沉寂多年的疗效“天花板”。PACIFIC研究的成功推动了PACIFIC系列研究的开展,继续回答部分未解的问题,其中以中国为中心的国际多中心Ⅲ期临床试验正在开展中。为此,本报特邀中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授围绕上述内容发表观点,分享经验,指导方向。本文整理访谈精要内容如下,以飨读者。
毕楠教授
MD.& PhD. 主任医师 硕士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任,胸组主任
协和医科大学十一年制(双博士)毕业
美国密歇根大学医学院博士后
CSCO理事
中华医学会放射肿瘤治疗学分会青委
中国抗癌协会放射治疗专业委员会青委
中国抗癌协会放射治疗专业委员会肺癌学组副组长
教育部创新团队成员
毕楠教授专访视频
毕楠教授:同步放化疗是目前不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗方式,5年总生存(OS)率约为20%,其中ⅢA期患者可达到30%,ⅢB期患者约为15%。近十年来,研究者们一直在不断努力尝试优化治疗方法、进一步提升疗效和改善预后,包括同步放化疗中化疗方案的优化、放疗剂量的增加、诱导化疗的应用、巩固化疗的加入等。但遗憾的是,这些随机对照试验(RCT)都未能获得阳性结果,未能突破疗效瓶颈。
令我们欣慰的是,2017年,PACIFIC研究的成功,使免疫治疗带来了重大突破,首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著提高不可切除Ⅲ期NSCLC患者5年OS率,延长无进展生存期(PFS)和OS,降低约40%的疾病进展风险和约30%的死亡风险,最新公布的3年0S率达37%,中位OS尚未达到。基于PACIFIC研究数据,度伐利尤单抗在2017年7月成功被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后无进展的巩固治疗。2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(V1)推荐度伐利尤单抗作为Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗,并成为目前的标准治疗。自2019年起,中国临床肿瘤学会(CSCO)指南也作了同样的推荐。
放疗与免疫治疗的协同作用本身就具有明确的理论机制,最早源于临床中观察到的放疗“远隔效应”现象,即放疗后患者免疫系统被激活,进而在照射野外的肿瘤病灶也可能缩小。因此,免疫治疗的加入,可进一步提升“远隔效应”比例。协同机制方面,其一,放疗杀伤肿瘤细胞进而释放相关抗原,持续起到原位瘤苗作用;其二,放疗可上调肿瘤细胞中程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达,且放疗和化疗都可提升肿瘤相关淋巴细胞浸润水平;其三,放疗可引发局部炎性细胞浸润,重塑免疫微环境,使“冷肿瘤”转变为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。放疗与免疫治疗的协同作用尤其为PD-L1初始表达水平不高、对免疫治疗不敏感的患者带来了更多契机。
总体而言,PACIFIC研究的成功,无疑为不可切除Ⅲ期NSCLC患者带来了新的治愈希望,同步放化疗联合免疫巩固治疗的模式值得我们在临床上深入应用。
毕楠教授:如前所述,PACIFIC研究的确为相应的临床实践提供了非常高级别的循证医学证据,但要完全满足我国真实世界临床的应用需求,肯定还需要继续开展更多的相关研究,继续回答PACIFIC研究中未覆盖到的问题。一方面,PACIFIC研究未纳入中国人群;同时,从PACIFIC研究中我们初步看到,亚洲与欧美人群对度伐利尤单抗的耐受剂量存在差异;此外,中国同步放化疗的实施比例与欧美国家不同,序贯放化疗应用比例较高。因此,基于PACIFIC研究,为了进一步探索和明确最适合中国患者的治疗方案,我们开展了PACIFIC系列研究中以中国为中心的国际多中心Ⅲ期临床试验(NCT03706690,组长单位:中国医学科学院肿瘤医院,PI为吴一龙教授和王绿化教授)。
这项研究的设计与PACIFIC研究总体相似,几点不同之处包括:其一,放化疗方式上,除同步放化疗外,本研究允许序贯放化疗,期望明确序贯放化疗患者是否也能从免疫巩固治疗中获益;其二,本研究中度伐利尤单抗巩固治疗方案调整为每4周一个周期,时长调整为2年,更适合中国患者;其三,PACIFIC研究中仅纳入了少量表皮生长因子受体(EGFR)突变患者(43例,约占全人群的6%),且初步显示出与突变阴性或未检测患者的疗效差异,而EGFR突变比例高恰是包括中国在内的东亚国家NSCLC患者的突出特点之一,因此这项研究将记录患者EGFR状态且纳入EGFR突变者,以进一步明确中国EGFR突变人群从免疫巩固治疗中的获益程度。
综上,PACIFIC系列中的这项研究以科学的设计充分兼顾和针对中国国情与特色,我们殷切期待其能尽早顺利完成入组、早日开花结果,用数据为中国患者提供更加优化的治疗方案。
毕楠教授:RTOG9410研究首次证实了相较于序贯放化疗,同步放化疗可显著提高不可手术Ⅲ期NSCLC患者5年OS率。此后,多项Ⅱ/Ⅲ期RCT都得出了一致的结论。2010年《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO)上发表的一项纳入5项Ⅱ/Ⅲ期RCT、共1092例的独立研究原始数据荟萃分析(循证医学最高级别证据)结果显示,相较于序贯放化疗,同步放化疗可显著延长患者PFS,2年OS率提高10%,5年OS率提高4.5%,死亡风险下降23%(P=0.01)。
尽管同步放化疗组的放射性食管炎发生率略高于序贯放化疗组,但放射性食管炎可通过对症处理缓解,且放疗结束后1个月左右,绝大多数患者可自行恢复。
临床实践中,同步放化疗的放射性肺炎发生率可能略高于序贯放化疗,但通过严格控制正常肺组织受量等措施,Ⅱ~Ⅲ级放射性肺炎的发生风险并不增加。同步放化疗在国内外已开展约20年,技术成熟,经验丰富,并不明显增加严重不良事件发生率,且诸多循证医学证据都已证实了其相较于序贯放化疗的优效性。因此,从肿瘤治疗的角度,对一般情况较好(体力状态0~1分)的不可手术Ⅲ期NSCLC患者,应首选同步放化疗。
但由于各种原因,我国同步放化疗的实施比例并不甚理想,国内相关学术组织也正在努力推进这一理念的深入普及和实践落地,期望通过医患间的配合、多学科团队(MDT)的交流与协作,使能够耐受同步放化疗的患者都尽可能地接受这种标准治疗,同时联合免疫巩固治疗,实现最大化的生存获益。
毕楠教授:从作用机制而言,与程序性死亡受体-1(PD-1)单抗相比,PD-L1单抗仅定向阻断PD-L1与PD-1的结合,而不阻断PD-L2与PD-1的结合,降低间质性肺炎等免疫相关不良事件的发生风险,这对于根治性同步放化疗患者避免放射性和免疫性肺损伤叠加是尤为重要的优势。
尽管免疫治疗在肺癌领域前期研究中已经取得了一些重要突破,PACIFIC研究带来的同步放化疗后采用免疫巩固治疗已成为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准模式,但仍有很多亟待且值得我们进一步探索的角度和方向,例如免疫巩固治疗开始时间的前移、免疫治疗加入时机的前移(同步放化疗期间同步免疫治疗)、免疫治疗药物间的联合、对PD-L1高表达人群“去化疗”模式的应用(仅采用放疗+免疫治疗)、免疫巩固治疗获益人群的精准筛选等,一些相关的试验也正在开展中。我们拭目以待这些研究结果的出炉,期待为临床带来更多惊喜!
参考文献:
1. N Engl J Med 2017; 377:1919-1929
2. N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
3. Journal of Thoracic Oncology Vol. 15 No. 2: 288-293
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 1.2018
5. 《CSCO原发性肺癌诊疗指南2019版》
审批编号:CN-61540
仅供医疗专业人士参考
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