慢性肾脏病（CKD）患病率高、预后差、医疗费用昂贵，已成为全球重要公共卫生问题。据估计，全世界约有8.5亿人因各种原因罹患CKD。世界卫生组织发布的《2019年全球健康评估》报告显示，肾脏疾病已跻身全球十大死因之列。CKD造成的疾病负担正在迅猛增加，其致残致死率增幅排在所有慢病之首，预测2040年CKD将成为全球第5位的致死病因。最新数据表明2018年~2019年中国大陆成人CKD患病率高达8.2%，近8200万患者，而疾病知晓率仅为10.0%。随着肾功能下降，CKD患者心血管患病和死亡风险显著升高，CKD进展至终末期肾病（ESRD）后需依赖透析或肾移植维持生命。我国现有接受肾脏替代治疗的ESRD患者约150万，并以每年新增12万~15万的趋势持续上升，给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。如何预防CKD发生、延缓疾病进展和降低ESRD发生率是当前国际医学界所面临的巨大挑战和迫切难题。

CKD通常由心血管疾病、糖尿病、急性损伤、老龄化或遗传等多种因素诱导发生，其核心通路和主要病理基础是肾脏纤维化，同时也是肾脏衰老的重要表象之一。无论病因如何，CKD进展的最终归途是肾脏纤维化、瘢痕组织的形成和肾功能衰竭。肾脏纤维化的病变特征是大量的炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常的肾脏结构、形成瘢痕，造成肾脏功能的丧失与衰竭。大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化是导致肾功能逐渐丧失的主要因素，其病变程度与病情预后密切相关。长期以来，肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点。

肾脏纤维化是一个高度动态的过程，涉及炎性细胞浸润、肌成纤维细胞的活化与增殖、细胞外基质的异常合成与沉积、肾脏固有细胞损伤，以及肾小管萎缩、毛细血管减少等众多复杂的问题。近年来随着研究不断深入，国内外学者对肾脏纤维化发病机制的研究虽已取得重要进展，但临床上仍主要通过控制加剧肾功能恶化的危险因素来防治肾脏纤维化，患者预后改善并不十分显著，仍缺乏有效延缓和干预措施。当前如何防治肾脏纤维化仍是肾脏科医师和科研工作者面临的重要难题。因此，诠释肾脏纤维化在CKD进展过程中的分子机制，挖掘潜在的药物靶标和开发新型药物，对疾病防治具有重要的研究意义和临床价值。

P2X7受体（P2X7R）是一种嘌呤P2X家族的配体门控阳离子通道，广泛表达于免疫细胞中。P2X7R的过度激活与肾脏的炎症反应、细胞招募和纤维化过程密切相关。研究表明，CKD患者外周血淋巴细胞膜上的P2X7R蛋白表达较健康人群高1.5倍。此外，抑制P2X7R可以减少肾脏巨噬细胞的积聚，从而缓解与糖尿病相关的CKD。目前已有多个P2X7R拮抗剂在肾脏疾病治疗中被研究，其中BBG和A839977等已显示在一定程度上减轻肾脏损伤和纤维化，但由于口服半衰期和体内暴露量的限制，限制了这些药物在临床的应用。因此，开发新型长效口服P2X7R拮抗剂在CKD治疗中具有重要潜力。

本团队先前设计合成的P2X7R拮抗剂作为治疗肾脏疾病的先导化合物，虽然腹腔给药后在AKI模型上表现出良好效果，但相较于腹腔和静脉，其口服半衰期较短，暴露量不高，不适合长期给药。本研究对其进行了进一步结构优化，通过将化合物的构效讨论与代谢分析相结合，多轮优化后得到了一个长效口服的新型小分子P2X7R拮抗剂13a。化合物13a在10 mg/kg的口服暴露量能达到1163980 μg·h/L，半衰期大于40h，能支持一周给药2次（图1）。在体内实验中，口服给药13a（0.3 或1 mg/kg，biw）显著缓解了单侧输尿管梗阻（UUO）和腺嘌呤诱导的CKD模型中的肾小管损伤和间质纤维化（图2和图3）。

欧阳亮，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员/博士生导师，主要研究方向为药物化学，长期从事细胞自噬原创靶标的药物设计合成、先导化合物发现应用基础研究。欧阳亮研究员团队在相关领域取得了系统和创新的成果：发展针对自噬靶标识别的新方法，建立小分子库，为基于自噬靶标的药物筛选提供了普适性高效工具；围绕自噬性死亡通路中原创药物靶标首次设计合成多个小分子先导化合物并揭示其自噬调控相关机制，为基于自噬全新药物靶标及先导化合物的发现奠定了科学基础。

叶昊宇，博士，四川大学生物治疗全国重点实验室副研究员，博士研究生导师。长期从事抗炎相关靶标的研究，基于靶标的活性小分子的发现及作用机制研究以及在此基础上的创新药物研究。先后主持和主研国家自然科学基金面上项目、十一五、十二五、十三五国家重大新药创制等项目。已在Sci  Adv、J Med Chem、J Biol Chem、Eur J Med Chem等期刊发表SCI论文90篇，其中第一/通讯作者论文40篇。申请发明专利20项；作为子项目负责人获中药创新药物1、2类新药临床研究批件1件，化学1类新药临床批件3件。

苏凯月，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室在读博士。主要研究方向为天然产物小分子对NLRP3的抑制作用及机制研究，以共同第一作者在J Med Chem发表论文2篇。

杨乐天，医学博士，四川大学华西医院肾脏内科/肾脏病研究所在站博士后。主要研究方向为急性肾损伤的机制与靶点。获国自然青年基金项目资助等，以第一作者（包括共同第一）在Signal Transduction Targeted Ther、J Med Chem、Am J Med、J Gen Intern Med等期刊发表研究论文多篇。

段怀川，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室在读博士。主要研究方向为核苷转运蛋白的生物信息学及药物设计研究。以第一作者（包括共同第一）在Int J Biol Macromol、Plant J、Phys Chem Chem Phys、J Med Chem等期刊上发表SCI论文10余篇，参与撰写研究生教材2部。