1995年，美国国家神经疾病和卒中研究所(NINDS) rt-PA脑卒中研究小组公布了一项624名患者前瞻性随机临床试验的结果，该试验使用重组组织纤溶酶原激活物(Activase [alteplase]， Genentech，旧金山)(tPA)治疗发现症状3小时之内急性缺血性脑卒中患者。患者随机接受安慰剂或 tPA，剂量为 0.9 mg/kg（最大 90 mg，10% 在 1 分钟内以静脉注射，其余 90% 在 60 分钟内以持续输注）。表 2中列出了 AHA/ASA 认可的 r-tPA 给药的当前纳入和排除标准，与 NINDS tPA 试验中使用的标准基本保持不变。该试验的结果衡量指标是卒中发作后 90 天的残疾情况，通过四种经过验证的残疾衡量指标进行衡量：Barthel 指数、改良的 Rankin 量表 (mRS)、美国国立卫生研究院中卒中量表 (NIHSS) 和格拉斯哥结果评分。tPA 治疗组 mRS 评分百分比更高接受 rtPA 治疗的患者7% 的和 接受安慰剂治疗的患者 1% 发生了症状性颅内出血 (sICH)。尽管如此，tPA 的死亡率并未增加（rtPA 组为 17%，安慰剂组为 21%，p = 0.30）。

表2  急性缺血性卒中使用 tPA 的纳入、排除和禁忌证

LKN 最后一次已知正常，LMWH 低分子肝素，DTI 直接凝血酶抑制剂，NIHSS 美国国立卫生研究院卒中量表

替奈普酶是阿替普酶的一种转基因变种，研究目的是提高血纤维蛋白特异性、更长的半衰期(允许单次静脉推注)，以及增加对纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)失活的抗性。

替奈普酶对比阿替普酶血管内治疗缺血性卒中试验 (EXTEND-IA TNK)，一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法结果试验，患有急性缺血性卒中、发病后 4.5 小时内和大血管闭塞（颅内颈动脉、大脑中动脉或基底动脉）的患者随机分组，接受替奈普酶 0.25 mg/kg（最大 25 mg）或阿替普酶 0.9 mg/kg（最大 90 mg），然后进行机械取栓。研究主要结果涉及缺血再灌注的大于50%的区域(通过数字减影血管造影 (DSA) 或计算机断层扫描灌注 (CTP) 评估)或缺乏可收回血栓机械取栓时，替奈普酶治疗组22%获益，阿替普酶治疗组10%获益（发生率 2.2，95% CI 1.1~4.4；非劣效性 p = 0.002，优效性 p = 0.03）。此外尽管功能独立性 (mRS 0–2) 方面没有显著差异（64% 替奈普酶 vs. 51% 阿替普酶；aOR 1.8，95% CI 1.0~3.4；p = 0.006 ），但替奈普酶组（中位 mRS 2，IQR 0~3）与阿替普酶组（中位 mRS 3，IQR 1~5）的中位 90 天 mRS 评分存在显著差异（常见 OR 1.7，95%CI 1.0~2.8；p = 0.04）。

2017 年，发表了比较替奈普酶与阿替普酶的最大 Ⅲ期临床试验。挪威替奈普酶卒中试验 (NOR-TEST) 是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点的 3 期研究，纳入18 岁以上的临床疑似急性缺血性卒中患者，症状在4.5 小时内和/或有符合溶栓治疗的其他标准。随机接受替奈普酶 0.4 mg/kg（最大 40 mg）或阿替普酶 0.9 mg/kg（最大 90 mg）加常规治疗。1100名患者随机分组（549 名接受替奈普酶，551 名接受阿替普酶）。两组的平均 NIHSS 评分均为 4，大多数参与者在随机分组时具有轻度（NIHSS 0~7）卒中症状（78% 接受替奈普酶，73% 接受阿替普酶）。在意向治疗分析中，替奈普酶组 354 名 (64%) 患者和阿替普酶组 345 名 (63%) 患者在 90 天时达到了 mRS 评分 0~1 的主要结果（OR 1.08, 95 % CI 0.84~1.38；p = 0.52）。这些组中分别有 15 (3%) 和 13 (2%) 名患者出现症状性颅内出血（OR 1.16，95% CI 0.51~2.68；p = 0.70）。因此，与接受阿替普酶治疗的患者相比，接受替奈普酶治疗的患者在 90 天时表现出相似的功能独立性，并且替奈普酶治疗 ICH 的安全性与阿替普酶相似。

机械取栓

机械取栓适用于在最后一次已知正常6小时内出现大血管闭塞的患者以及选择在最后一次已知正常后24小时内的患者。通常定义大血管闭塞为颈内动脉或大脑中动脉第一段(M1)闭塞。在下面讨论的一些个别研究中，大脑中动脉第二段段 (M2) 以及大脑前动脉第一和第二段（分别为 A1 和 A2）也认为是大血管闭塞。然而，纳入试验的具有这些病变的患者数量很少，机械取栓在该人群中的总体获益仍不确定。同样，机械取栓治疗后循环（椎动脉、基底动脉）闭塞的研究也没有得到很好的研究。在这些情况下，机械取栓可能是合理的，但建议咨询血管专家，如血管神经病学家，并应根据具体情况做出治疗决定。

2015 年，发表了六项机械取栓随机试验（MR. CLEAN、SWIFTPRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT 和 THRACE）。这些试验压倒性地证明了最后一次已知正常值 0~6 小时的大血管闭塞患者机械取栓的获益。试验之间的纳入标准略有不同。然而，这些试验中限制最少（最包容）的 MR CLEAN 显示出明显的获益。MR CLEAN 是一项在荷兰进行的多中心随机对照试验。试验的主要纳入和排除标准见表3。符合条件的患者为 18 岁或以上，并且表现为由 CT 血管造影、MR 血管造影或数字减影血管造影证实的 M1、M2、A1 或 A2 段闭塞引起的急性缺血性卒中。必须在 LKN 的 6 小时内进行机械取栓手术。主要结果是 90 天时改良 Rankin 量表的得分。500患者纳入这项研究。在 90 天时，机械取栓组 32.6% 的患者和对照组（常规医疗护理）中 19.1% 的患者功能独立（定义为 mRS 评分为 2 或更低）（aRR 13.5，95% CI 5.9~ 21.2），调整后的优势比为 2.16（95% CI 1.39~3.38）。该试验需要治疗的人数为 7.4。

表3 0~6 小时时间长机械取栓的纳入标准

ICA 颈内动脉；M1和M2分别是大脑中动脉的第一和第二段；A1 和 A2 分布是大脑前动脉的第一段和第二段；

尽管获益不确定，但机械取栓治疗可能对卒中前 mRS 评分 >1、ASPECTS <6 或 NIHSS 评分 <6 的患者是合理的；

对患者水平临床试验数据的汇总分析显示，在 M2 闭塞患者中，机械取栓的结果优于标准治疗（无统计学意义）

随后对5项试验(MR. CLEAN、SWIFT-PRIME、extended -IA、ESCAPE和REVASCAT)进行meta分析，使用患者水平的数据证实了MT在6小时窗口期的获益性。在分析的 1287 名患者中（634 名分配至 MT，653 名分配至对照组），MT组患者46%和对照组的患者26.5%（aRR 19.5%）的 mRS 为 0~2，调整后的优势比为 2.7（95% CI 2.07~3.55，p < 0.0001；NNT 5.1）。在该荟萃分析中，M2 闭塞的亚组分析显示有利于 MT 的趋势，但未达到统计学显著性（调整后的 cOR 1.28，95% CI 0.51~3.21）。其他荟萃分析也得出了类似的结论。

6~24 小时和灌注成像

灌注成像测量大脑不同区域的血流。具体地说，快速、序贯成像可以在造影剂通过脑组织时对其进行跟踪，从而生成数据，根据这些数据可以计算出脑灌注脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)和平均通过时间(MTT)这三个主要参数。脑血流量是预定时间内流过预定体积的大脑的血液量（通常在 1 分钟内流过 100 g大脑；mL g−1 min−1）。在健康、静止的成人大脑中，典型的灰质 CBF 为 80 ml 100 g−1 min−1 和白质为 20 ml 100 g−1min−1 。脑血容量是在预定时间（100 g 大脑；ml 100 g-1）中通过预定脑容量的血量。健康、静止的成人大脑的平均值为 3.7 ml 100 g−1。平均通过时间是血液通过预定脑组织体积所需的时间，通常以秒为单位。在正常人脑中，MTT 为 4.7 秒。这些参数与公式 MTT = CBV/CBF 相关。

特定的大血管闭塞的核心梗死和缺血半暗带，患者与患者之间在大小和程度上存在很大程度的异质性。此外，半暗带（缺血）区域发展为不可逆梗死（核心）所需的时间是可变的。这种可变性在很大程度上取决于侧支循环的程度和脑血管系统的自动调节能力。由于这种可变性，再灌注相关结果的早期研究表明，核心梗死较小，缺血半暗带较大的患者再灌注治疗最好。

再灌注指导治疗的研究在2018年达到高峰，两项大型临床试验分别在症状出现的16小时和24小时内证明了血管内治疗的获益。接受 Trevo 神经介入治疗的醒后和卒中延迟就诊的临床不匹配 (DAWN) 试验中，符合条件的患者年龄在 18 岁或以上，在最后一次已知正常的 6 至 24 小时之间出现颅内 ICA 闭塞， M1闭塞或两者兼有，并且临床影像学不匹配就可以进行血管内治疗。临床成像不匹配定义为临床缺陷的严重程度与灌注成像的梗死（核心）体积之间的不匹配。根据年龄和临床卒中严重程度定义了三组临床影像学不匹配：A 组为 80 岁或以上，NIHSS 评分为 10 或更高，梗死体积 <21 ml；B 组年龄 <80 岁，NIHSS 为 10 或更高，梗死体积 <31 ml；C 组年龄 <80 岁，NIHSS ≥20，梗死体积 31-50 ml。梗死体积体积的定量测量是使用自动灌注分析软件（RAPID，IschemaView）获得的（图1）。符合这些标准的患者随机分配接受机械取栓加常规治疗或单独常规治疗组。主要结果是功能独立率，定义为 90 天时 mRS 的 ascore ≤ 2。入组 206 名患者（ 107 接受MT，99 例常规治疗）。由于预先指定的中期分析显示机械取栓组明显获益，试验提前终止。在 90 天时，机械取栓组的功能独立率为 49%，对照组为 13%（aRR 36%，95% CI 21-44%，后验优势概率 >0.999）。两组之间的 sICH 发生率没有差异（6% 对 3%，p = 0.5），90 天死亡率也没有差异（19% 对 18%，p = 1.00）。

图1 通过自动灌注分析软件（RAPID、IschemaView）获得的核心梗死体积的定量测量。

缺血性卒中成像评估3 (DEFUSE 3) 试验后的治疗，因颅内 ICA 或 M1 段闭塞，症状6~16 小时内开始出现， 18 岁或以上患者接受灌注成像入组。试验定义具有良好灌注为：核心梗死体积<70 ml，缺血半暗带体积至少为15 ml，核心梗死/可挽救缺血组织体积比≥1.8 ，随机分配至机械取栓加标准医疗或单独标准医疗组。主要结果是 90 天时 mRS 评分的变化，因为试验结果绝对性获益而提前终止。观察到 90 天时 mRS 评分出现有利变化（OR 2.77，95% CI 1.63~4.70；p < 0.001），机械取栓组45% 的患者实现了功能独立（mRS ≤ 2），而标准治疗组仅仅为 17%（风险比 2.67，95% CI 1.6~4.48，p < 0.001）。机械取栓组死亡率降低(14% vs. 26%, p  =  0.05)。组间 sICH（7%vs4%，p = 0.75）或其他不良事件（RAPID、IschemaView）没有差异。

早期支持性治疗

血压

轻微卒中或高危 TIA 的早期双联抗血小板治疗

短暂性脑缺血发作卒中 (CHANCE) 试验，40 岁或以上的患者在发病 24 小时内出现轻微缺血性卒中（定义为 NIHSS ≤ 3）或高危 TIA（定义为 ABCD2 评分≥ 4) 随机分配接受单独阿司匹林或阿司匹林加 300 mg负荷剂量的氯吡格雷，然后改为每天 75 mg氯吡格雷， 维持21 天后改为氯吡格雷单抗。试验入组了 5170 名患者（2584 名氯吡格雷 + 阿司匹林，2586 名单独使用阿司匹林），年龄中位数为 62 岁。入组患者中，1445例(27.9%)为高危TIA。90 天时复发性卒中（缺血性或出血性）为主要试验结果，阿司匹林 + 氯吡格雷组 212 名（8.2%），阿司匹林单药患者303 名（11.7%）（HR 0.68，95% CI 0.57-0.81；p < 0.001)。 严重出血、出血性卒中和死亡在两组之间没有差异。

在氯吡格雷和阿司匹林治疗急性缺血性卒中和高危TIA (POINT)试验中，将18岁以上发病12 h内表现为小缺血性卒中(为 NIHSS ≤ 3)或高风险TIA (ABCD2 评分 ≥ 4)的患者随机分配接受阿司匹林单抗或阿司匹林+600mg负荷剂量氯吡格雷，然后改为每天75mg，维持90天。由于在阿司匹林+氯吡格雷组中大出血安全边界和疗效边界超过了预先设定，试验提前终止。共纳入4883名患者进行研究(2432名氯吡格雷+阿司匹林，2449名阿司匹林单抗)，年龄中位数为65岁。纳入研究2108例(43%)的患者中，指标事件为高危TIA。在中止时，4557例(93.4%)患者完成了90天的试验访问或死亡(即有完整的数据可用)。阿司匹林 + 氯吡格雷组 116 例 (4.8%) 和仅阿司匹林组 156 例 (6.4%) 发生卒中复发（HR 0.74，95% CI 0.58~0.94，p = 0.01）。阿司匹林 + 氯吡格雷组 23 例 (0.9%) 和仅阿司匹林组 10 例 (0.4%) 发生大出血（HR 2.32，95% CI 1.10~4.87；p = 0.02）。然而，在次要分析中，氯吡格雷加阿司匹林的获益集中在治疗的前几周（第 0~7 天 p = 0.04，第 0~30 天 p = 0.02），而在 8 至 90 天期间，氯吡格雷加阿司匹林的出血风险高于最初 7 天（第 8 至 90 天的 p = 0.04，第 0~7 天的 p = 0.34）。因此，类似于 CHANCE 试验，在轻微卒中或高危 TIA 后短期使用双重抗血小板治疗似乎有效，而不会增加大出血的风险。双联抗血小板治疗的最佳持续时间仍不确定，但根据上述试验数据，大多数人会选择 21 天。