DESTINY-Breast06研究是一项全球、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗和TPC在HR+、HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（IHC＞0，＜1+）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。

研究入组患者均未在晚期阶段接受过化疗，需在晚期阶段接受过至少2线内分泌治疗，若患者在既往辅助内分泌治疗24个月内进展或在1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗6个月内出现进展，则患者只需要在晚期阶段接受过至少1线内分泌治疗。研究主要终点为经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的HR+、HER2-low人群的PFS。关键次要终点为HER2-low人群的总生存（OS）期，意向治疗（ITT）人群（HER2-low和HER2-ultralow人群）的BICR-PFS和OS。

图1 DESTINY-Breast06研究设计

研究共入组了866例晚期乳腺癌患者，HER2-low患者713例，HER2-ultralow患者153例。所有患者随机（1：1）分配至德曲妥珠单抗组（n=436）和TPC组（n=430；卡培他滨[59.8%]，白蛋白紫杉醇[24.4%]，紫杉醇[15.8%]）。ITT人群中，783例（90.4%）患者曾在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，636例（73.4%）患者曾在晚期阶段接受过氟维司群单药或联合治疗；其中584例（67.4%）患者接受过内分泌+CDK4/6抑制剂作为1线治疗，217例（25.1%）患者接受过内分泌+CDK4/6抑制剂作为2线治疗。

截至数据分析时（2024年3月18日），研究已达到主要终点，HER2-low人群中，与TPC相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者BICR-PFS显著改善（13.2个月 vs 8.1个月；HR=0.62，95%CI 0.51-0.74；P＜0.001）。ITT人群中，德曲妥珠单抗组的BICR-PFS也显著优于TPC组（13.2个月 对 8.1个月；HR=0.63，95%CI 0.53-0.75；P＜0.001）。在HER2-ultralow人群中，德曲妥珠单抗组也展现出了获益趋势（13.2个月 对 8.3个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21）。目前OS数据尚不成熟，不过在HER2-low人群中可观察到OS获益趋势（HR=0.83，95%CI 0.66-1.05），德曲妥珠单抗组和TPC组的12个月OS率分别为87.6%和81.7%。

图2 HER2-low、ITT、HER2-ultralow人群的PFS分析

亚组分析结果提示，在HER2-low人群中，德曲妥珠单抗的PFS获益趋势不受年龄、HER2表达状态（IHC 1+和IHC 2+/ISH-）、既往治疗、是否存在肝转移等方面的影响。

图3 HER2-low人群的亚组分析

在经确认的客观缓解率（cORR）上，无论是HER2-low人群（56.5% 对 32.2%）、ITT人群（57.3% 对 31.2%）还是HER2-ultralow人群（61.8% 对 26.3%），德曲妥珠单抗组均高于TPC组。并且所有患者中，仅在接受德曲妥珠单抗治疗的患者中观察到了完全缓解，在TPC组中无患者获得完全缓解。

图4 BICR评估的抗肿瘤活性

安全性分析上，德曲妥珠单抗的安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。德曲妥珠单抗组和TPC组的中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月。德曲妥珠单抗组和TPC组的任何级别不良事件（AEs）发生率分别为98.8%和95.2%，≥3级AEs发生率分别为52.8%和44.4%。在需特别关注的AEs上，德曲妥珠单抗治疗相关的间质性肺病/肺炎的发生率为11.3%，不过多为1~2级，≥3级的发生率仅为1.4%。

德曲妥珠单抗可作为HR+、HER2-low晚期乳腺癌患者内分泌±CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择，其较TPC可显著延长PFS期。在HR+、HER2-ultralow人群中，德曲妥珠单抗同样表现出优越的抗肿瘤活性，有望进一步拓展德曲妥珠单抗的治疗获益人群，为更多患者带来治疗希望。