数据显示，我国大肠癌发病率逐年上升，发病率已位居我国恶性肿瘤的第三位。近年来随着我国肠癌领域专家的共同努力，以及多学科协作在大肠癌领域的开展，我国肠癌精准诊疗不断进步，已较以往取得显著成绩。然而，与国外发达国家相比，我国在大肠癌的防控方面仍有较大的提升空间。为进一步优化我国结直肠癌的诊疗策略，促进结直肠癌精准诊疗的发展。2019年11月9日，值默克肠癌精准论坛在南京召开之际，我们采访了前来参会的多位在结直肠癌领域颇有建树的权威专家。本期，我们将分享中国人民解放军总医院戴广海教授在晚期转移性结直肠癌（mCRC）的姑息治疗、维持治疗，以及血液检测在mCRC诊疗中的价值方面的经验与观点。

ctDNA检测与组织检测的优劣势比较

戴广海教授在采访中指出，组织学检测因为直接采集标本进行DNA检测，具有较高的准确度，质量容易把控，判读标准一致，因此仍是检测的金标准。但组织学检测也存在缺点，例如通过一次肠镜取组织标本确诊的初治晚期患者，后续可能无法取得足够组织标本。而且，组织检测只能获知一个部位的情况，不能反映整体肿瘤情况。肿瘤存在较强的异质性，尽管转移灶和原发灶基本一致，但仍会存在微小差别。另外，肿瘤在发生发展过程中会发生变化，如RAS基因状态等，而组织学检测是一种有创检查，重复检测存在较多问题，无法实现动态监测。很多患者担心反复穿刺容易带来针道种植转移风险，或者反复刺激肿瘤带来不良后果，这也导致其使用受到一定限制。

ctDNA检测其最大的优势就是无创，且血液标本容易获得。此外，从肿瘤细胞脱落进入循环系统的DNA，可能更能代表肿瘤的整体情况，但质控难度是其当前必须面对的问题。此外，ctDNA检测的准确性也有待提高，各家检测平台在检测规范方面尚无法统一，对结果进行判读时仍存在争议。然而，尽管ctDNA检测目前尚无法取代组织学检测，仍是未来发展的趋势。

ctDNA检测未来在肠癌中的应用价值

如果ctDNA检测的准确性进一步提高，将对临床产生重要意义。首先，可用于肠癌早期诊断。在肿瘤早期阶段，如果ctDNA检测能够像检测肿瘤标记物那样进行早期检测，将会发挥重要价值。其次，可用于对手术后或系统治疗后的微小病灶残留进行检测。再者，mCRC一线治疗后，基因状态可能发生改变，根据ctDNA动态监测结果，给予个体化的药物选择。第四，在患者耐药、药物反应良好或者肿瘤进展时进行检测，以对比与影像学结果的一致性，用于指导临床用药。第五，患者应用免疫治疗后，存在假性进展的问题，也即大量炎性细胞可能使肿瘤体积增大，然而肿瘤指标呈下降趋势，此时可以通过ctDNA检测判断这种假性进展。此外，对于术后患者，ctDNA检测也有应用价值。例如，通过ctDNA检测RAS基因突变量的水平，可以及时调整治疗方案。未来，随着ctDNA检测质控问题及结果判读规范的统一，ctDNA检测将会应用的越来越多，新的指南或共识也将制定。

ctDNA检测在RAS野生型mCRC患者接受西妥昔单抗再挑战治疗中的意义

肠癌患者的生存期越来越长，但治疗药物仍有限，尤其在三线治疗以后，患者通常面临无药可选的境地。对RAS野生型mCRC患者，一线通常使用抗EGFR单抗联合化疗，二线则更换靶向治疗药物，三线治疗是否还可再次使用西妥昔单抗进行再挑战治疗，一直是一个争议性话题。从理论上来讲，RAS状态可随着治疗发生动态改变，一开始为RAS野生型的患者，随着西妥昔单抗治疗将RAS野生型细胞株减弱后，突变型细胞株的克隆逐渐占据优势，抗EGFR联合化疗治疗效果下降，在更换为抗VEGF或化疗后，突变型细胞株的克隆减弱，RAS野生型细胞株可能再次占据优势，此时给予抗EGFR单抗的再挑战治疗策略，在理论上可行。如果通过ctDNA检测动态监测RAS的动态变化情况，能为再挑战治疗策略的制定提供依据。

戴广海教授分享了JAMA杂志上发表的一项单臂单中心Ⅱ期研究。结果显示，对于mCRC患者，再挑战治疗策略带来21%的缓解率，疾控率达54%，超过其他现有三线治疗方案。同时，研究还根据ctDNA检测结果对患者的RAS状态进行区分，结果提示，RAS野生型患者接受再挑战治疗策略的获益显著优于RAS突变型患者。这提示，通过运用ctDNA检测患者三线治疗时的RAS基因状态，可预测西妥昔单抗再挑战治疗策略的获益，具有重要临床意义。