入院情况：男性，65岁，主因“间断咳嗽咳痰2周”入院。患者入院前2周受凉后出现咳嗽、咳痰，为白色粘痰，无发热、盗汗，无明显呼吸困难，无胸痛、咳血，夜间可平卧入睡。口服止咳化痰，清热解毒等药物治疗，症状无缓解，为进一步诊治收住院。自发病以来饮食、睡眠可，体重无明显变化。

既往史：30年前行胆囊切除术，3年前行下颌下腺切除术。

个人史：吸烟史20包·年，已戒烟20年。无饮酒史，从事建筑行业30年（工作环境有粉尘），近10年园林植物接触史。

入院查体：神清，一般状况可。浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音。心腹查体未见明显异常，双下肢不肿。

胸部CT：

双肺多发斑片影，小结节状高密度影及多发空洞影，病灶外壁毛躁，内壁光滑，以双肺下叶及胸膜下为甚。双肺下叶见多发小叶间隔增厚及网格状影。

纵隔内见多发增大的淋巴结。

肺部阴影待查：炎症？结核？肿瘤？

治疗

入院给予莫西沙星0.4g qd抗感染，N-乙酰半胱氨酸片600mg bid祛痰治疗。

进一步检查

化验检查：

血常规：WBC 6.80× 10⁹ /L, GR% 67.3%, HGB 131g/L，PLT 274×10⁹ /L，CRP 6mg/L。尿、便常规无明显异常。

生化：TP 85.3g/L, GLB 48.7g/L （20-40g/L ）, ALB 36.6g/L, CHOL 5.72mmol/L, TG 5.72mmol/L, HDL-C1.31mmol/L, LDL-C 3.36 mmol/L。

血气：PH7.411, PO₂81.70mmHg, PCO₂ 40.40mmHg , HCO-25.10mmol/l。

痰培养+鉴定（-），痰涂片找真菌（-），PCT 0.23ng/mL (-)。痰找结核菌X3次 （-)，PPD （++）。TB-SPOT：淋巴细胞培养+干扰素测定A 40（0-24），淋巴细胞培养+干扰素测定B 84 （0-24）；

G试验、GM试验（-）。支原体抗体：>=1:640阳性。痰脱落细胞（-）。ESR 59mm/1h。

免疫球蛋白+补体：IgG 2030.0 mg/dl，C4 43.10 mg/dl。免疫系列：ANA 1:80 (+)、ENA、ANCA、RF、CCP均阴性。

肿瘤标志物：AFP 20.91ng/ml, CEA 5.14ng/ml，CA199>1957.00U/ml, CA50 722.05ng/ml。

支气管镜检查：

结果：

支气管肺泡灌洗液（BALF）细菌、真菌（-）

结核PCR：（-）

支气管镜刷片：

支气管镜活检病理：

肠胃镜检查：

PET-CT：

1、双肺多发不规则结节、斑片及空洞影，部分FDG代谢增高，与本院2017-10-27胸部CT对比，部分病灶较前略增大、形态改变，考虑感染性病变可能；肺下叶及左肺上叶下舌段轻度支气管扩张； 双侧颈部、锁骨上区、纵隔及双侧肺门多发大小不等淋巴结，部分FDG代谢增高，考虑炎性反应性摄取可能； 双侧胸膜局限性增厚，未见异常FDG代谢增高。

2、双侧下颌下腺切除术后状态； 右侧腭扁桃体稍增大，FDG代谢轻度增高，考虑炎症病变，建议动态观察。

3、胆囊切除术后状态； 胆总管增宽，未见密度影及FDG异常代谢，首先考虑胆囊切除术后继发改变。

4、脊柱退行性改变。

5、余躯干及脑部PET/CT检查未见明显异常代谢征象。

肺部阴影待查

支原体感染

肿瘤？

随访：

呼吸道症状明显缓解，不同意进一步肺穿刺活检，患者家属要求带药出院。

门诊复查CT：

2月后门诊复查CT：

2月后门诊复查CT：

复查胸部CT：

患者肺部影像较前明显加重，但患者偶咳嗽、咳痰，症状较前无明显加重。

再次入院

患者主因“发热伴咳嗽、咳痰、喘憋5天”于2018-5-4入院，Tmax 38.9℃，活动后喘憋，休息后可缓解。复查血：WBC 11.93×10⁹/L，GR 73.8%，CRP 21mg/L。

胸部CT：

入院辅助检查：

生化：ALT 23U/L, AST 35U/L, GLB 51.6g/L， ALB 31.1g/L, Cr 75umol/L, K 3.8mmol/L。

血气：pH 7.409, PO₂  70.00mmHg, PCO₂ 38.90 mmHg。

化验检查：

肿瘤标志物：AFP17.11ng/ml， CEA6.62ng/ml， CA125 82.80U/ml， CA199>1957.00U/ml， CYF2113.87ng/ml，CA50 1000.00ng/ml， ESR76mm/1h，痰病原学（细菌、真菌、结核菌）阴性。

肺功能：限制性通气功能障碍。气道阻力正常。残总比增加。弥散量降低（DLCO 47.6%）。

复查支气管镜：

支气管镜检查结果：

BALF真菌培养：少量白色念珠菌。BALF淋巴细胞亚群：CD3+ 95.95%; CD3+CD4+ 67.55%; CD3+CD8+ 24.11%; CD4+/CD8+ 2.08; NK细胞1.59。

BALF细胞分类：肺巨噬细胞约占：25%，上皮细胞约占：40%，中性粒细胞约占：20%，淋巴细胞约占：15%。

BALF涂片： PAS（-）,未见明确肿瘤细胞，未见明确真菌。

支气管镜刷片：

支气管镜黏膜活检病理：

诊断

肺部阴影；真菌感染？肿瘤？

B超引导下肺活检：

肺穿刺活检（组织3条，长0.4-0.6cm）：纤维组织内见少量散在腺体既不典型上皮细胞。

免疫组化：CK5/6(-)， CgA(-)， Syn (-)，Napsin(-)， p63(-)，p40(-)， CD56 (-)，TTF-1(个别+)，Ki-67(个别+)，CK7(个别+)

因组织较小，送检组织不能明确是否为癌巢浸润。

B超引导下肺活检2：

最终诊断

原发肺浸润性黏液腺癌

诊治思考

患者中老年男性，初次就诊时以咳嗽、咳痰为表现，临床症状轻。初步给予抗感染以及祛痰治疗。祛痰药物选择N-乙酰半胱氨酸，该药兼具祛痰和抗氧化作用，可减少痰液生成，促进痰液溶解、清除，特别是对黄脓痰的溶解和促排作用显著。

患者入院查体无明显阳性体征。既往有吸烟史、建筑粉尘接触史。胸部CT表现为双肺以胸膜下为主的多发斑片、结节状高密度及多发小空洞影。化验：血WBC、GR%、CRP不高,生化GLB升高，痰真菌培养阳性。支原体抗体>=1:640，血沉快，ANCA阴性。肿瘤标志物: CA199、CEA、CA50、AFP 明显升高。

该患者CT影像需要与真菌感染、肉芽肿性血管炎、结节病、肺结核等鉴别。

（1）真菌感染：该患者无免疫抑制性疾病，第一次入院查痰、BALF真菌均阴性，G、GM试验阴性，虽第二次入院BALF培养一次白色念珠菌，但BALF涂片未见真菌， PAS（-）, 但多次查痰涂片未见真菌，不支持真菌感染诊断。

（2）肉芽肿性血管炎：该患者胸CT提示多发空洞性结节，需要跟肉芽肿性血管炎鉴别，但该患者无咯血，尿潜血阴性，血ANCA阴性，需进一步病理排除。

（3）结节病的肺部结节多沿支气管血管树分布，该患者肺部结节以外周分布为主，纵隔、肺门淋巴结轻度增大，且BALF细胞分类淋巴细胞比例和CD4+/CD8+不支持典型结节病表现。

（4）肺结核：该患者无结核中毒症状，胸CT不符合结核的典型特点，多次痰查结核菌阴性，支气管镜刷检、BALF查结核均阴性，可排除结核诊断。

患者第一次入院提示支原体感染，但该患者影像表现不符合支原体肺炎的特点，且后续随访肺部影像进行性加重，考虑在基础病之上合并了支原体感染。

该患者肿瘤标志物（CEA、CA199等）明显升高，提示潜在肿瘤的可能，但胃肠镜、腹部CT未提示明显异常，PET-CT显示病变为低摄取。最终靠肺穿刺活检确诊。

原发性黏液腺癌发病率低，临床表现缺乏特异性，影像表现以胸膜下分布，下叶多见，可有空泡征、分叶征、实变、胸膜牵拉等。肿瘤标志物CEA、Cyfra211、CA199多升高，部分肺黏液腺癌在PET-CT上可以表现为低摄取，诊断不清时需要积极进行组织病理组织学检查以明确诊断。

该病例诊治的一大亮点是其诊断过程。

该患者为中老年男性，亚急性病程，主要症状有咳嗽、咳痰，后续出现喘憋，发热。查体无明显阳性体征，胸部CT表现为双肺以胸膜下为主的多发斑片、结节状高密度及多发小空洞影，ANCA、自身抗体等检查均阴性。肿瘤标志物: CA199、CEA、CA50、AFP 明显升高。

在初诊阶段，患者的临床症状轻，咳嗽咳痰，给予抗感染治疗有效。CT影像需要与真菌感染、肉芽肿性血管炎、结节病、肺结核等鉴别；在后续随访中，胸部影像学表现较前明显进展，同时患者的症状出现加重的现象，并有发热，该患者肿瘤标志物（CEA、CA199等）明显升高，提示潜在肿瘤的可能，但胃肠镜、腹部CT未提示明显异常，PET-CT显示病变为低摄取。

这种情况一般考虑如下可能性：

1、感染加重。细菌、真菌、病毒等，但患者的临床及化验检查不支持该推理。

2、机化性肺炎？肺部恶性病变？因此，有创的检查十分必要，比如经皮肺穿、支气管镜下TBNA以及TBLB等。

患者最终经皮肺穿刺活检检查明确诊断为浸润性黏液腺癌。

祛痰药物NAC应用广泛，前景可期

除了诊断过程值得交流探讨外，本病例中的对症治疗药物也值得关注。其中，针对咳嗽咳痰应用了N-乙酰半胱氨酸（NAC）这一临床常用祛痰药物。该药物在慢阻肺、慢性支气管炎、特发性肺纤维化等疾病的治疗中有广泛应用，包括GOLD、《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》等多部国内外专家共识都将该药物纳入推荐。

从机制来看，NAC可通过游离巯基（-SH）断裂黏液中黏蛋白的二硫键连接，使其变为更小的单位，使得黏性明显下降，发挥直接黏液溶解作用，也可通过解聚与黏蛋白交联的DNA，促进黏液清除；此外，其还具有抗氧化抗炎、协同抗菌作用。

在临床上，NAC足剂量足疗程可给慢性肺部疾病患者带来显著获益。研究显示，NAC可以降低慢支、慢阻肺患者急性加重频率，可以延缓特发性肺纤维化患者肺功能恶化进展，可以显著延长TT基因型特发性肺纤维化患者生存率，并可以降低慢性支气管炎患者的整体治疗费用。

近些年，NAC在新冠肺炎等疾病中的价值有新的探索，其在不同肺部疾病的治疗中也有新的临床证据。这些新的证据有望将该药用于更广泛人群，为更多患者带来获益。

专|家|简|介

王雯  教授

医学博士，主任医师，研究生导师。首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科-北京呼吸疾病研究所。中华医学会变态反应学会呼吸学组成员，中华老年医学学会呼吸病学分会哮喘学组委员，中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会委员，中国研究型医院过敏分会呼吸学组委员，北京医师协会变态反应医师分会常务理事及专家委员会委员，中华临床医师等多份专业杂志编委。

谭春婷  副主任医师

副主任医师，医学博士，毕业于首都医科大学。首都医科大学附属友谊医院呼吸科。北京医学会呼吸病学分会间质病学组委员，北京药理协会青年委员。2014-2015在加州大学洛杉矶分校交流访问。2017-2019在加州大学圣地亚哥分校进行博士后研究。主持国自然青年基金并参与多项国家及市局级课题。