EGFR 20号外显子插入：长期缺乏有效的一线方案

EGFR 20号外显子插入（Ex20ins）突变约占EGFR突变NSCLC的5%~10%，对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不敏感。在埃万妥单抗（amivantamab）出现之前，此类患者的中位真实世界总生存（OS）仅约16~24个月。埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体；其联合化疗一线治疗Ex20ins晚期NSCLC的III期PAPILLON研究，此前已证实可显著改善无进展生存（PFS）。

研究设计：方案预设最终OS分析，允许化疗组交叉

PAPILLON研究纳入308例初治、携带EGFR Ex20ins突变的晚期NSCLC患者，其中151例接受埃万妥单抗联合卡铂-培美曲塞，155例接受单纯化疗。由于研究设计时埃万妥单抗的二线疗效已经确立，方案允许化疗组患者在经盲态独立中心评估（BICR）确认疾病进展后，交叉接受二线埃万妥单抗治疗。方案预设的最终OS分析为本研究的关键次要终点。

相关结果由MedStar Georgetown大学医院胸部肿瘤科主任、Georgetown大学副教授Chul Kim教授在大会主席论坛上报告。

结果：中位OS延长6.4个月，未达统计学显著

埃万妥单抗联合化疗组的中位OS较单纯化疗数值上延长了6.4个月，死亡风险降低13%（HR 0.87，95%CI 0.66~1.14，P=0.307），但未达到统计学显著性。Kim教授表示，部分原因在于化疗组中76%因疾病进展停药的患者交叉接受了二线埃万妥单抗。

他同时报告，采用逆概率删失加权（IPCW）模型对化疗组按方案交叉进行校正后，埃万妥单抗联合化疗显示出OS获益（HR 0.57，名义P=0.003）。需要说明的是，该结果属于统计学调整后的估计，不等同于随机对照检验的显著性。

后续治疗方面，埃万妥单抗联合化疗组12%的患者继续接受一线治疗，54%接受了后续治疗，其中多数为化疗或免疫检查点抑制剂，其次为其他EGFR靶向或TKI类方案；化疗组则无一例继续一线化疗，83%接受了后续治疗，其中多数为埃万妥单抗。

此外，埃万妥单抗联合化疗将随机至第二次进展事件的无进展生存（PFS2）延长了10个月以上：中位PFS2为28.3个月，单纯化疗组为17.5个月。

安全性与患者报告结局

安全性方面，埃万妥单抗联合化疗的安全性与皮下制剂和预防性管理策略应用之前的既往报告一致，未发现新的安全信号，多数不良事件为1~2级。患者报告结局同样支持联合治疗组。

“与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗延长了症状恶化时间。疼痛、呼吸困难等多个领域的症状恶化均显著延迟。与患者报告结局的改善相一致，联合治疗组的至症状进展时间也较化疗组延长。”

——Chul Kim教授

总体而言，PAPILLON的最终OS分析显示：尽管意向治疗人群的OS差异未达统计学显著，但联合治疗带来了该人群迄今最长的中位OS，并在校正交叉影响后显示出获益，同时在PFS2、症状控制与患者报告结局方面表现更优。在交叉设计日益普遍的今天，如何准确解读此类OS结果，仍是临床研究中的一道现实命题。

信息来源：IASLC官方新闻（ILCN）

编译丨中国医学论坛报 胡岳

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