科室副主任周智航副研究员做口头报告

转移是肝细胞癌（HCC）死亡的主要原因之一，但其调控机制尚未完全阐明。大量研究表明，代谢重编程对肝癌的发展至关重要。氨甲酰磷酸合成酶1（Carbamoyl phosphate synthase 1, CPS1）是正常肝细胞中含量最多的蛋白，是尿素循环第一步的限速酶，但其在HCC中的作用尚缺乏系统的研究。

通过蛋白质组学分析，我们发现CPS1在HCC组织以及循环肿瘤细胞中低表达甚至缺失。CPS1表达水平与HCC分期及预后不良呈负相关。此外，体外和体内试验表明，CPS1可以抑制HCC细胞的迁移和侵袭。代谢组学等分析表明，CPS1的敲除降低了细胞内的天冬氨酸和磷脂酰胆碱，但增加了二酰基甘油含量。

我们通过进一步研究发现，CPS1诱导的天冬氨酸可以抑制磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C（PC-PLC）的活性。这种抑制有效地降低了二酰基甘油的生物合成，并随之导致MMP1的下调，从而促进癌细胞的侵袭和转移。

此外，我们证明CPS1可以增加细胞内SAM，从而增强SLC1A3的m⁶A修饰，SLC1A3是天冬氨酸摄入的关键转运体。CPS1诱导SLC1A3的m⁶A修饰依赖于m⁶A-writer-METTL14。

本研究结论提示，CPS1通过调节天冬氨酸/PC-PLC/DAG信号通路抑制HCC转移。

在读博士周黎做口头报告

肿瘤转移是导致晚期肝癌患者生存率大大降低的重要原因，而线粒体能量是肿瘤细胞转移的动力来源，故明确肝癌转移调控和能量代谢机制是迫切需要的。最近的研究表明，线粒体代谢的改变，如线粒体代谢重编程、应激反应和线粒体核糖体异常，与HCC的发生和转移直接相关。线粒体的主要代谢活动是氧化磷酸化（OXPHOS），由于线粒体功能障碍，这种代谢模式将在包括HCC在内的许多肝脏疾病中被重新编程。

本研究首先利用CRISPR/Cas9全基因组敲除文库构建小鼠HCC转移模型，比较HCC原发部位和转移部位。我们发现Era类12S线粒体rRNA伴侣1（ERAL1）在HCC转移中gRNAs（guide RNA）的比例显著增加，提示ERAL1可能与HCC的转移密切相关。

临床病理分析显示，ERAL1在HCC中低表达，且与患者预后呈正相关。通过一系列体外和体内试验证实，ERAL1可以抑制HCC的侵袭和转移。代谢组和转录组测序分析发现，敲低ERAL1后OXPHOS途径差异代谢物显著富集，ERAL1通过调节线粒体呼吸链复合体I（COX I）亚基NDUFV1抑制肝癌细胞ATP的产生和转移。值得注意的是，ERAL1敲低后HCC细胞并未出现Warburg效应，葡萄糖代谢仍主要由OXPHOS进行，而不是糖酵解。

免疫沉淀和质谱分析证实，ERAL1可以结合并下调m⁶A读取器蛋白IGF2BP2。MeRIP-qPCR、RIP-qPCR和放线菌素D试验表明，IGF2BP2通过m⁶A位点识别NDUFV1 mRNA，增强了其稳定性。随后，一系列实验证明了IGF2BP2通过m⁶A修饰调控HCC中NDUFV1 mRNA的稳定性，促进肿瘤侵袭转移。

本研究结论提示，ERAL1结合并下调IGF2BP2，抑制IGF2BP2对NDUFV1 mRNA的m⁶A修饰，降低NDUFV1-mRNA的稳定性，从而抑制线粒体中ATP的生成。本研究揭示了肝癌细胞线粒体代谢和转移调控的新机制，有望为肝癌的治疗提供新的思路。

廖思绮，在读硕士

对于早期HCC患者，治疗选择包括肝切除术、肝移植和局部消融。然而，大多数HCC患者发现时已为晚期，需要进行如经动脉化疗栓塞和系统性治疗等干预措施以延长生存期。尽管多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等）可以延长晚期HCC患者的总生存期，但耐药性的出现大大降低了治疗效果，使患者受益减少。因此，迫切需要新颖有效的药物来阻止肝癌的发展。

本研究成功自主建立了耐索拉非尼和耐瑞戈非尼的SNU-449肝癌细胞株。在包含794种小分子的代谢物库中筛选出目标化合物：Mito-LND和(E)-Aktinhibitor-IV，它们能有效杀死亲代细胞和耐药细胞。

我们发现，Mito-LND通过上调糖酵解中间体和下调三羧酸循环（TCA循环）中间体显著抑制HCC亲代和耐药细胞的增殖并促进凋亡，从而减少ATP产生并增加ROS；(E)-Aktinhibitor-IV通过降低糖酵解中间体、增加TCA循环中间体以及减少ATP合成和ROS水平达到相似效果。两种化合物均通过AMPK/Akt/MAPK途径和内质网应激反应的相互作用触发HCC细胞凋亡。体内试验也显示这两种化合物能显著抑制HCC细胞的生长并诱导内质网应激。

本研究通过高通量筛选联合体内外实验，发现两种新型可针对亲代及耐药HCC细胞的潜在药物，Mito-LND和(E)-Aktinhibitor-IV，有望为HCC患者提供新的治疗策略。

唐琴主治医师，在站博士后

真核细胞核糖体由核糖体RNA和核糖体蛋白（Ribosomal Protein，RP）组成。核糖体蛋白不仅参与蛋白质合成，还参与细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复和恶性肿瘤转移。在肿瘤中，核糖体蛋白的作用机制主要包括三个方面：一是促进蛋白质的整体合成速率；二是促进特定mRNA的翻译；三是靶向结合蛋白质，也称核糖体胞外功能。目前，核糖体蛋白在HCC中的作用尚不明确。

我们利用多个公共数据库和临床HCC样本发现，核糖体基因RPLP0和RPS8在HCC肿瘤组织中表达上调，且预后不良呈正相关。RPLP0和RPS8可能通过调节抑制性免疫检测点影响T细胞功能从而调节HCC中免疫细胞的浸润。

体外敲除RPLP0和RPS8可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力；体内沉默RPLP0和RPS8能显著抑制肝肿瘤的致瘤性和转移能力。基于多组学数据的KEGG分析显示，RPLP0可能调控MAPK信号通路、细胞黏附分子和PPAR信号通路等关键通路。与RPS8蛋白结合的基因主要调控PI3K-Akt信号通路、Hippo信号通路和代谢通路的分子功能。

本研究表明，RPLP0和RPS8的上调与HCC的不良预后和肿瘤进展密切相关。

研究团队介绍

重庆医科大学附属第二医院消化内科团队，在梅浙川教授、何松教授、高建教授的带领下，长期致力于消化系统肿瘤转移、代谢重编和耐药机制的基础及应用研究，获评“重庆市消化系统肿瘤导师团队”。累计获得各级各类科研项目90余项，其中国家级课题26项，国家自然科学基金24项，科技部重大专项2项，获得总经费6000余万元。累计发表论文500余篇，其中SCI论文160余篇，包括国际顶刊杂志Lancet Gastroenterology & Hepatology （IF:45.042）、Molecular Cancer（IF:41.44）、Gastroenterology（IF:33.883）、SignalTransductionand Targeted Therapy（IF:13.439）、American journal of gastroenterology（IF:12.045）、Endoscopy（IF:10.473）、GastrointestEndoscopy（IF:7.7）。主编著作3本，参编著作5本。培养医学硕士300余名，博士50余名，博士后6名。

何松教授

重庆医科大学附属第二医院

医学博士，重庆医科大学附属第二医院消化内科主任、主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师，美国贝勒医学院访问学者，国家自然科学基金评审专家。

现任重庆医学会消化内镜分会主任委员、国家卫健委能力建设和继续教育消化病学专委会委员、中华医学会消化内镜学分会早癌协作组委员、中国医师协会消化医师分会GERD专委会委员、中国中西医结合学会消化内镜静脉曲张专委会委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会第三届委员会委员，担任《中华肝脏病杂志》特邀编委和多个杂志的审稿专家。

2009年10月获国家留学基金资助，以访问学者身份在美国得州医学中心贝勒医学院分子病毒学与微生物学系，师从B.L.Slagle教授，从事乙肝病毒HBx蛋白与肝癌的关系研究。近年来带领科室围绕慢性肝病、消化道早癌及中晚期肿瘤和炎症性肠病等科研方向积极开展基础研究和转化研究，2022年STEM全国排名第42名，列西南第2，重庆第1。科室在医院的宽仁临床重点学科评估中排第6名，被列为二类学科。

先后招收硕士、博士和博士后60余名，获得国家自然科学基金、科技部重点专项子课题以及省部级课题十余项，发表论文80余篇，其中SCI 30余篇。

周智航副研究员

重庆医科大学附属第二医院

中国共产党党员，现任重庆医科大学附属第二医院消化内科副主任，副研究员/主治医师，博士生导师，中国香港城市大学深圳福田研究院高级研究员，脂糖代谢性疾病重庆市重点实验室PI。

先后获评2018北京市科技新星、2021“重庆市中青年高端医学人才”、2021重庆医科大学附属第二医院“宽仁英才-骨干人才”、2022“重庆市中青年高端医学人才工作室（循环肿瘤细胞研究室）”领衔专家、2023重庆医科大学“揭榜挂帅”重大科技人才项目、2024重庆医科大学附属第二医院优秀人才奖、2024年重庆医科大学五四青年奖章。

现担任中华医学会消化病分会青年委员会委员、重庆市医学会消化病专委会生物样本库与转化医学学组组长、重庆市医学会消化内镜专委会青年委员会副主任委员、重庆市医学会消化内镜专委会大数据委员会副组长、重庆市免疫学会肿瘤与代谢免疫专委会常委、海峡两岸医药交流协会消化病学会青年委员会委员、Molecular and Clinical Oncology编委、Cancer Screening and Prevention、Journal of Clinical and Translational Hepatology青年编委及Frontiers in Pharmacology杂志评审编辑。

重庆医科大学附属第二医院消化内科简介

重庆医科大学附属第二医院消化内科是国家临床重点专科建设单位、重庆市重点学科、重庆市临床重点专科、重庆市消化内镜医疗质量控制中心、重庆市肝病治疗研究中心、中国医师协会内镜医师分会消化内镜医师培训基地、中华医学会中国食管胃静脉曲张诊治规范基地、重庆市消化内镜规范化诊疗技术培训基地、重庆市护理学会消化内镜专科护士培训基地、硕士博士学位授予点、博士后流动站、卫生部临床药理基地（消化病药物）、重庆市胃肠动力障碍性疾病治疗研究中心。经过45年的辛勤耕耘和不断创新，已发展成为医疗技术实力雄厚、临床服务能力和教学科研成绩突出的位居西部领先行列的学科。

在“一院两区”体制下，消化内科两院区累计场地面积8400余平方米，病房面积5200余平方米，消化内镜中心场地面积2500余平方米，9间门诊诊室合计200余平方米，实验室场地面积500余平方米。病房开放床位166张，是重庆市规模最大的消化内科病房；消化内镜中心共25个操作间（含ERCP室），95条消化内镜，其中放大内镜18条，消化内镜中心的规模在重庆市位居前列。消化内科年门诊量10万余人次、年出院病人量5500余人次，年胃肠镜诊疗5万余人次。

消化内科在肝病晚期并发症综合治疗（食管胃静脉曲张套扎及组织胶注射治疗、人工肝、BRTO、TIPS、TACE等）、消化道早癌的内镜下筛查和治疗、超级微创内镜技术（ERAT、NOTES技术）、胆胰疾病的内镜下治疗、消化血管介入微创、消化系统肿瘤及炎症性肠病的治疗方面具有鲜明特色。其中食管胃静脉曲张内镜下治疗在重庆地区手术量最大、操作最为规范、综合水平最高，处于全国领先水平；消化内科年放大染色内镜检查量、年早癌ESD手术量和消化道肿瘤的早诊率已达西南地区领先水平。