近来，药物性肝损伤（DILI）越来越受到医务人员的关注，临床报道逐年增多，多以急性药物性肝损伤为主。实际上，药物性肝损伤也包括慢性药物肝损害，甚至进展至肝功能衰竭。下面小编将介绍药物引起肝损害致重症化和慢性化病例各1例。

作者：首都医科大学附属北京佑安医院 王淑珍 刘燕敏 廖慧钰

病例1：白癜风治疗药物相关DILI

何首乌

病史 患者男性，20岁，主因“乏力、食欲减退、尿黄1个月”入院。患者发病前服用治疗白癜风药物白蚀丸、转移因子胶囊。入院前1个月出现乏力、食欲减退、尿黄，偶有恶心、呕吐，伴有皮肤、巩膜重度黄染。外院查丙氨酸氨基转移酶（ALT）400 U/L，总胆红素（TBIL）613 μmol/L，凝血酶原活动度（PTA）60 %，血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阴性，抗丙型肝炎病毒（HCV）和抗戊型肝炎病毒（HEV）阴性，抗甲型肝炎病毒（HAV）IgG阳性，予保肝、对症治疗，血浆置换治疗3次效果欠佳，复查ALT 151 U/L，天冬氨酸氨基转氨酶（AST）137 U/L，TBIL 615 μmol/L，PTA降至34%，患者病情重，为进一步诊治就诊于我院。既往史无特殊。

查体 神志清，精神弱，皮肤巩膜重度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，腹水征（-）。

检查 血常规正常；ALT 157.7 U/L、AST 123.6U/L、碱性磷酸酶（ALP）144.8 U/L、γ谷氨酰转移酶（GGT）179U/L、总蛋白（TP）61.1 g/L、白蛋白（ALB）36.1 g/L、TBIL 651.8μmol/L、直接胆红素（DBIL）284.2 μmol/L、胆固醇（CHO）3.5 mmol/L、甘油三酯（TG）1.0 mmol/L；PTA 41.7%；血清抗EBV-IgM、抗巨细胞病毒（CMV）-IgM阴性，HBsAb阳性，HBeAb阳性，HBcAb阳性，HBV DNA定量＜检测下限，余病毒学指标同前；铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常；免疫球蛋白IgG正常，甲状腺功能正常；自身抗体谱：抗核抗体（ANA）1:100，抗线粒体抗体（AMA）阴性，AMA-IgG M2阴性，抗肝肾微粒体抗体（LKM-1抗体）阴性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP抗体）阴性，抗中性白细胞胞浆抗体（AN⁃CA）阴性，腹部B超：弥漫性肝损害。

诊治经过 鲁塞尔优克福因果关系评估方法（RUCAM）量表评分为10分，诊断DILI可能性大，予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸胶囊等保肝、降酶、改善胆汁淤积等治疗，行血桨置换治疗1次。2个月后患者症状好转，肝功能逐渐恢复。半年后复查肝功能：ALT 55 U/L，TBIL 31.6 μmol/L，ANA 1：320，抗平滑肌抗体（SMA）阴性，M2阴性，LKM-1抗体、SLA/LP抗体阴，免疫球蛋白IgG正常。肝脏组织病理：中重度小叶性肝炎，修复中，考虑DILI。

病例2：苦丁茶相关DILI

苦丁茶

病史 患者女性，46岁，主因“乏力、食欲减退、尿黄3个月”于2009年9 月入我院。患者长期饮用苦丁茶。入院前3个月无诱因出现乏力、食欲减退、尿黄如浓茶色，伴有恶心，无发热，于当地医院查肝功能：ALT679 U/L，TBIL 256 μmol/L，甲肝、乙肝、丙肝、戊肝血清病毒学标记物阴性，ANA 1:640。腹部CT检查示，脂肪肝。予保肝、降酶、退黄药物治疗后症状好转。住院25天后降至TBIL 100 μmol/L。入院前1个月患者无诱因再次出现乏力、纳差、尿黄加重，TBIL升至185 μmol/L，PTA 75%，患者停饮苦丁茶，继续积极保肝、降酶、退黄治疗，效果差，TBIL升至284 μmol/L，PTA降至63%，为进一步诊治于我院住院治疗。既往史无特殊。

入院后检查 白细胞3.93×109/L，血红蛋白131 g/L，血小板184×109/L，ALT 202 U/L，AST 258 U/L，TBIL 417.9 μmol/L，GGT 282U/L，ALP 267U/L，甲肝、乙肝、丙肝、戊肝血清病毒学标记物阴性，抗EBV-IgM、抗CMV-IgM阴性; ANA 1:320，余自身抗体阴性; 铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常；免疫球蛋白IgG正常，甲状腺功能正常。

治疗 入院后予还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、复方甘草酸苷、熊去氧胆酸胶囊等保肝、降酶、利胆治疗，并行血浆置换治疗1次，治疗3月后复查ALT 75.4 U/L，AST 112.5 U/L，TBIL 97.3 μmol/L，PTA 71.2%。肝组织病理活检示，肝细胞肿胀，可见点灶状坏死，凋亡小体形成，中央静脉周围肝细胞明显淤胆，部分肝细胞坏死、脱失，部分区域肝细胞坏死，网织纤维塌陷，小胆管增生，汇管区扩大，混合型炎细胞浸润，组织学符合DILI，RUCAM量表评分为8分，诊断DILI。患者出院后6月复诊查血常规白细胞3.58×109/L，血红蛋白142 g/L，血小板81×109/L，骨髓穿刺排除血液系统疾病，考虑脾功能亢进，PTA72%，ALT 543 U/L，AST 321 U/L，TBIL 171 μmol/L，ALB 26.9 g/L，B超提示脾大。

1年后患者进展至肝硬化失代偿期，出现肝硬化并发症，目前患者仍存活，但是生活质量差。

点评

DILI是指应用治疗剂量药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5~90天内发生的一种常见肝脏疾病。DILI临床表现各有不同，有暂时性肝酶轻度升高，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，后者是药物肝脏毒性临床监测和防治重点。

DILI可造成患者严重肝功能损害，可发展为肝功能衰竭甚至死亡。药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝衰竭患者死亡比例为37%。DILI可因药物固有毒性引起，也可由患者特异体质导致。前者有剂量依赖性，在用药与发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。目前临床上一般以第1次发病、肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，2次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性，其中急性肝损伤是DILI最常见发病形式，占90%以上。

病例1患者服用治疗白癜风药物后出现亚急性肝功能衰竭，经积极保肝、血浆置换，营养支持等综合治疗后患者肝功能好转，但是半年后仍肝功能异常，肝脏穿刺提示中重度炎症，处于恢复期，此类患者仍需要动态随诊，此病例提示DILI可导致肝功能严重损害甚至肝衰竭。

病例2患者为长期服用苦丁茶引起肝损伤，属于毒物性肝损伤，苦丁茶中含有苦丁皂甙、氨基酸、维生素C、多酚类、黄酮类、咖啡碱、蛋白质等，具有清热消暑、明目益智、生津止渴、利尿强心、润喉止咳、降压减肥、抑癌防癌、抗衰老、活血脉等多种功效，素有“保健茶”、“美容茶”等美称。苦丁茶本是保健品，引起药物性肝损伤可能与患者特异体质有关。患者即使在停止损伤因素后仍旧发生肝脏损伤和炎症反复，发展至慢性药物性肝损伤，并逐渐进展至肝硬化、脾功能亢进，还可出现肝硬化失代偿期等并发症，严重影响患者生活质量。

药物性肝损伤最重要的防治措施是停用和避免重新给予引起肝损伤的同一生化家族药物，在使用可能造成严重肝损伤药物后的任一时刻监测到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN 或ALP 高于1.5 倍ULN），同时伴BIL升高（高于3倍ULN），须停用该药物。伴有黄疸肝细胞型肝损伤的患者，即使停用药物，有时亦可死亡。

另外，上述两例患者均出现ANA阳性。自身抗体是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原成分的免疫球蛋白，在免疫机制方面，药物及其代谢物作为半抗原与肝特异蛋白共价结合为抗原，经抗原呈递细胞加工后，与主要组织相容性复合物（MHC）分子一起被免疫活性细胞识别导致变态反应，肝细胞损害可能由抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）反应所致，可产生肝细胞自身抗体。

自身抗体是自身免疫应答和自身免疫病重要特征之一，多数自身免疫病均伴特征性自身抗体（谱）阳性，自身抗体检测已成为诊断自身免疫性疾病的重要手段，但乙型和丙型病毒性肝炎患者及部分与药物相关的肝脏疾病中也可检测到循环的自身抗体。上述2 例患者除ANA阳性外，免疫球蛋白无异常，肝组织不支持自身免疫性肝炎（AIH）诊断，同时提示DILI可能发展至慢性肝损害或肝衰竭。

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