研究简介

以HER2为靶点的ADC可能是治疗HER2阳性GC/GEJ及CRC的有效策略。本项次开展的Ⅰ期临床试验，旨在评估新型HER2靶向ADC瑞康曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期GC/GEJ和CRC的疗效与安全性。

研究在16个研究中心开展，分为剂量递增、药代动力学扩展和临床扩展三部分。纳入经标准治疗失败、对标准治疗不耐受或无可用标准治疗且HER2阳性的GC/GEJ患者和CRC患者。

瑞康曲妥珠单抗剂量递增阶段采用“i3+3”方案（以每组3例患者为单位逐步提升剂量），递增剂量依次为3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、6.4 mg/kg和8.0 mg/kg，选择2~3个剂量组进行药代动力学扩展。在临床扩展阶段，将进一步收集安全性和有效性数据。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性；次要研究终点为药代动力学特征和客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DoR），无进展生存（PFS）期以及总生存（OS）期。

2021年3月30日至2023年8月1日期间，试验共纳入100例患者（剂量递增15例、剂量拓展18例、临床拓展67例）；GC/GEJ患者57例（胃癌患者52例、胃食管结合部癌5例），50.9%的患者既往接受过抗HER2治疗；CRC患者43例（左半结肠11例、右半结肠12例、直肠20例），27.9%的患者既往接受过抗HER2治疗。截至2024年2月29日，GC/GEJ患者和CRC患者的中位随访时间分别为11.4个月和13.8个月。

在40例HER2阳性GC/GEJ患者中，ORR为45.0%，DCR为87.5%，DoR为5.5个月，中位PFS期为9.0个月，中位OS期为16.3个月；在12例HER2免疫组化（IHC）2+且荧光原位杂交（FISH）阴性的GC/GEJ患者中，ORR为25.0%，DCR为91.7%，中位PFS期为12.2个月，中位OS期尚未成熟；28例既往接受过HER2治疗的患者中，14例患者病灶得到缓解，ORR为50.0%。在37例HER2阳性CRC患者中，ORR为40.5%，DCR为91.9%，DoR为6.1个月，中位PFS期为9.5个月，中位OS期为22.7个月；11例既往接受过HER2治疗的患者中，4例患者病灶得到缓解，ORR为36.4%。

8.0 mg/kg剂量组出现1例剂量限制性毒性。66例（66.0%）患者发生≥3级治疗相关不良事件，以中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和贫血等血液学毒性为主；仅5例（5.0%）患者因治疗相关不良事件停药。间质性肺病（ILD）的发生率较低，为2.0%，且均为1~2级。

综上，瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期GC/GEJ和CRC患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和安全性。

编委点评

Ⅲ期ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合化疗可延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存时间，开创了GC/GEJ的HER2靶向治疗时代。美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均推荐曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期GC/GEJ的一线治疗方案。然而，拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等HER2靶向药物在HER2阳性晚期GC/GEJ的二线治疗中均告失败，而德曲妥珠单抗（T-DXd）、维迪西妥单抗（RC48）等新型HER2靶向ADC为该类患者的二线及后线治疗提供了新选择。研发新型HER2靶向ADC，有望为各线治疗的HER2阳性晚期GC/GEJ患者拓宽治疗路径，带来更多获益。

基于Ⅱ期MyPathway、HERACLES和MOUNTAINEER试验结果，NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、拉帕替尼或图卡替尼，作为RAS野生型且HER2扩增晚期CRC的一线及后线治疗方案；基于Ⅱ期DESTINY-CRC02试验结果，NCCN指南将德曲妥珠单抗列为经治HER2扩增晚期CRC的二线及后线治疗方案。尽管全球范围内关于HER2靶向治疗用于HER2扩增转移性CRC的研究数据不断涌现，但长期以来，我国临床中始终缺乏针对HER2阳性CRC患者的标准靶向治疗策略。这一临床可及性的缺口，凸显了研发本土可及HER2靶向药物的迫切需求。

瑞康曲妥珠单抗作为国产新型HER2靶向ADC，可特异性结合肿瘤细胞表面的HER2，随后偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过蛋白酶切释放毒素在肿瘤细胞内产生药物作用，诱导肿瘤细胞的凋亡。其释放的毒素具有高透膜性，可发挥旁观者杀伤效应，进一步提高抗肿瘤疗效。本研究结果显示，瑞康曲妥珠单抗治疗HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性GC/GEJ和CRC患者，具有可耐受的安全性特征（血液学毒性可控）和良好的药代动力学特征。

但本研究仍存在一定局限性：第一，作为探索性I期临床试验，样本量相对较小；第二，研究仅在中国开展，但既往瑞康曲妥珠单抗的研究显示，其在亚洲和非亚洲人群中的药代动力学特征和抗肿瘤活性相近；第三，本研究入组的GC/GEJ患者，原发病灶多位于胃，后续需要开展研究纳入原发病灶位于胃食管结合部的HER2阳性患者，进一步评估瑞康曲妥珠单抗的疗效。

展望未来，随着瑞康曲妥珠单抗等新型HER2靶向ADC的研发推进，HER2阳性GC/GEJ及CRC的诊疗格局将迎来新的变革。当前，由浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授与本人共同牵头的随机、Ⅲ期SHR-A1811-309研究正在进行中，旨在评估瑞康曲妥珠单抗对比标准治疗方案在经奥沙利铂、氟尿嘧啶类和伊立替康治疗失败的HER2阳性晚期CRC患者中的有效性和安全性。已经达到了主要研究终点，也期待该研究能够为HER2阳性晚期CRC患者带来切实获益。

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 李进 审阅 

中国医学论坛报 桂晶晶 整理

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