摘 要 1例37岁女性患者,妊娠中期出现急性肾损伤、无尿、血小板减少和微血管病性溶血性贫血,CFHR3基因突变,诊断为妊娠相关非典型溶血性尿毒综合征(P-aHUS),经激素、依库珠单抗和血液透析治疗后脱离透析,肾功能恢复,血小板正常,为P-aHUS的治疗提供新的思路和参考。

关键词 妊娠相关非典型溶血尿毒综合征  依库珠单抗  基因突变

Eculizumab in the treatment of 1 case of pregnancy-related hemolytic uremic syndrome caused by CFHR3 gene mutation

QIANXiaofang1,LIGuisen2,WANGWei2,CHENShasha2

1DepartmentofNephology,ChengduShuangliuHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610200,China

2DepartmentofNephrology,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610072,China

Correspondingauthor：CHENShasha(E-mail:sasha.nju.edu@163.com)

ABSTRACTThis article retrospectively analyzed the diagnosis and treatment of a patient with pregnancy-related atypical hemolytic uremic syndrome (P-aHUS) admitted to Sichuan Provincial People’ Hospital,and reviewed the literature.This patient developed acute renal failure, anuria, thrombocytopenia, and microangiopathic hemolytic anemia in the second trimester of pregnancy.She had CFHR3 gene mutation and was diagnosed as pregnancy-related atypical hemolytic-uremic syndrome.After treatment with steroids,eculizumab,and dialysis,the kidney function recovered and platelets became normal,which provides new ideas and references for the treatment of pregnancy-related hemolytic uremic syndrome.

Keywords  pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome   eculizumab   gene mutation

37岁女性患者,G2P0,因“剖宫取胎术后出血、少尿、血清肌酐(SCr)升高、血小板减少1 d”于2024-08-11入院。

2024-08-08患者因“停经6月余,下腹痛、阴道流血2 h余”当地医院就诊,彩超示“宫内死胎(孕24周),胎盘早剥,羊水过少”,阴道出血量约800 mL,伴血压一过性下降至90/60 mmHg。全麻下行剖宫取胎术,输血800 mL。2 d后患者出现少尿(约200 mL/d),伴乏力、恶心、呕吐、双下肢水肿并逐渐加重,SCr 536.96 μmol/L,血小板84×109/L,血红蛋白58 g/L,白细胞计数26.82×109/L。

无特殊。

约1年前于妊娠中期(孕20余周)出现“宫内死胎”后自行排出,未检查。

体温37.2 ℃,心率98次/min,呼吸20次/min,血压146/83 mmHg,体重61 kg,贫血貌,神清,精神差,心律齐,双肺呼吸音清,未闻及明显干湿啰音,腹软,肝脾未查及肿大,下腹轻度压痛,无反跳痛,双肾区无叩击痛,双下肢轻度凹陷性水肿。

尿液   隐血 3+,蛋白3+,红细胞 4 148.3个/μL,小红细胞237.8个/μL,大红细胞3 746.1个/μL。尿微量白蛋白/尿肌酐5 932.78 μg/mg。

血常规   白细胞计数11.99×109/L,中性粒细胞90%,血红蛋白58 g/L,血小板39×109/L,网织红细胞3.99%。异常红细胞形态镜检:红细胞大小不均,见盔形红细胞。裂片红细胞比率7.1%。

血生化   SCr 636.3 μmol/L,尿酸691 μmol/L,白蛋白26.3 g/L,丙氨酸氨基转氨酶(ALT)10 U/L,天冬氨酸氨基转氨酶(AST)53 U/L,总胆红素4.4 μmol/L,间接胆红素2.1 μmol/L,直接胆红素2.3 μmol/L,乳酸脱氢酶 2 763 U/L。降钙素原6.83 ng/mL。

贫血相关检测   铁蛋白619.08 ng/mL,直接抗人球蛋白试验阴性。血清结合珠蛋白未查。

免疫学   抗核抗体谱、类风湿因子、抗链球菌溶血素、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、抗肾小球基膜抗体定量、抗磷脂酶A2受体抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体(aβ2GP1)和狼疮抗凝物(LA)均阴性。补体C3 0.750 g/L,补体C4 0.273 g/L,血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)36.7%(正常值70%～120%),抗ADAMTS13抗体阴性,末端补体复合物(sC5b-9) 150.5 ng/mL(正常值72～340 ng/mL),H因子(CFH)、I因子(CFI)抗体阴性,C3转化酶抗体阴性,CFH活性55 μg/mL(正常值62.5～125 μg/mL)。

泌尿系彩超:双肾形态大小正常,左肾10.6 cm×5.0 cm×3.9 cm,右肾11.1 cm×5.1 cm×4.0 cm,皮髓质分界清楚,膀胱、输尿管未见明显异常。心脏彩超:左心房增大,二尖瓣轻度关闭不全。微量心包积液。经阴道妇科超声:产后子宫,宫腔下段宫颈管局限性液性分离。胸腹部CT示,双肺见散在磨玻璃影、斑片影。双侧胸腔少许积液,相邻肺组织局部压缩性不张。局部肠管管壁稍水肿。腹腔、盆腔中量积液。

肾活检(2024-08-29)   免疫荧光:IgM +～++节段硬化区块状沉积、C3+系膜区块状沉积;IgG及IgA阴性。光镜:11个肾小球中2个球性硬化、1个节段性硬化,多灶状肾小管刷毛缘脱落或上皮细胞脱落伴管腔扩张,少数肾小管基膜核细胞浸润。电镜:系膜区、内皮下电子致密物沉积,足细胞足突融合,毛细血管内空泡变性 (图1)。病理诊断:血栓性微血管病(TMA)肾损害。

图1 A:IgM +～++,节段肾小球硬化区块状沉积(IF,×400);B:C3+,肾小球系膜区块状沉积(IF,×400); C、D:肾小球系膜细胞和基质无明显增生(C:Masson,×400;D:PAS,×400); E:肾小管上皮细胞空泡颗粒变性(PASM,×400);F:多灶状肾小管刷毛缘脱落或上皮细胞脱落伴管腔扩张,少数肾小管上皮细胞崩解,可见少数"裸基膜"形成,肾间质弥漫性水肿,局灶性淋巴及单核细胞浸润,小叶间动脉内膜纤维化,小动脉未见明显病变(HE,×400);G:肾小球系膜区、内皮下电子致密物沉积(EM,×6 000);H:肾小球足细胞足突融合,毛细血管内空泡变性(EM,×6 000)

青年女性患者,剖宫取胎术后出现少尿、SCr升高等急性肾损伤(AKI)表现,伴乳酸脱氢酶升高、血红蛋白显著下降、血小板减少、网织红细胞比例升高及外周血涂片见破碎红细胞,符合TMA。通过检测ADAMTS13活性>20%排除了血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。进一步通过大便培养未检出产志贺毒素大肠杆菌(STEC),且无腹泻前驱症状,排除了志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒综合征(STEC-HUS)。患者产后病程超过48 h,血压一过性升高(146/83 mmHg)但无蛋白尿进行性加重或神经系统症状,可排除子痫前期/子痫;血小板显著降低,但AST/ALT轻度升高且乳酸脱氢酶显著升高更符合非典型溶血尿毒综合征(aHUS)的溶血特征,而非HELLP综合征(妊娠高血压综合征伴溶血、肝酶升高和血小板减少的一组临床综合征)的肝细胞损伤模式;凝血功能正常且纤维蛋白原未降低,排除了弥散性血管内凝血(DIC)。此外,患者无明确感染灶(降钙素原升高但抗生素治疗有效)、无可疑药物或毒物暴露史、自身免疫抗体谱(抗核抗体、抗磷脂抗体等)均阴性,影像学检查未见肿瘤证据,排除了感染、药物、自身免疫性疾病及肿瘤等继发性TMA。结合基因检测发现补体因子H相关蛋白3(CFHR3)基因杂合突变c.797-84del(表1),支持补体介导的TMA(CM-TMA),补体调节异常导致的妊娠相关aHUS(P-aHUS)(图2)。

表1   全外显子测序:CFHR3基因突变

疾病:{溶血性尿毒综合征易感}(OMIM:235400); AD:常染色体显性遗传;AR:常染色体隐性遗传;chrl:1号染色体

表2   22例妊娠相关非典型溶血性尿毒综合征的临床表现及预后

AKI:急性肾损伤;SCr:血清肌酐;Hb:血红蛋白

图2  P-aHUS诊断鉴别诊断

TMA:血栓性微血管病;AKI:急性肾损伤;PLGF:胎盘生长因子;sFLT-1:可溶性fms样酪氨酸激酶1;ADAMTS13:血管性血友病因子裂解酶;SCr:血清肌酐;LDH:乳酸脱氢酶;Hb:血红蛋白;TTP:血栓性血小板减少性紫癜;HELLP:妊娠高血压综合征伴溶血、肝酶升高和血小板减少;STEC-HUS:志贺毒素大肠杆菌相关溶血尿毒综合征;aHUS:非典型溶血尿毒综合征;P-aHUS:妊娠相关非典型溶血尿毒综合征;CM-TMA:补体介导的血栓性微血管病;DIC:弥散性血管内凝血;C1～C9:补体C1～补体C9;CD46:膜辅助因子蛋白;CD55:衰变加速因子;CD59:膜攻击复合物抑制因子;CFB:补体因子B;CFD:补体因子D;CFH:补体因子H;CFI:补体因子I;CFP:补体因子P;COLEC11:胶原凝集素亚家族成员11基因;THBD:血栓调节蛋白;MASP1:甘露聚糖结合凝集素丝氨酸肽酶1;MASP2:甘露聚糖结合凝集素丝氨酸肽酶2;SERPING1:丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员1基因;THBD:血栓调节蛋白

入院后患者因少尿、SCr显著升高伴代谢性酸中毒、水肿,即刻(2024-08-11)行股静脉置管开始血液透析,于8月14日、8月21日、8月27日和9月2日以依库珠单抗900 mg静脉滴注,同时积极予抗感染,输血等支持治疗,接种脑膜炎疫苗预防脑膜炎奈瑟球菌感染,2024-08-19予甲泼尼龙30 mg 1次/d×14 d,2周后减量至20mg 1次/d×10 d。血液透析治疗共7次(8月11日、8月15日、8月16日、8月17日、8月20日、8月22日、8 月24日),8月19日开始尿量增加,8月29日行肾活检诊断TMA,8月31日复查SCr 200 μmol/L,乳酸脱氢酶明显下降,血小板正常,贫血明显改善,尿量恢复至2 600 mL/24h,血压正常,停止透析。继续给予依库珠单抗维持治疗(图3)。

图3   治疗及随访过程中实验室检查指标变化

A:血小板及血红蛋白变化; B:乳酸脱氢酶及裂片红细胞比率变化;C:血清肌酐及24 h尿量变化

随访至2025-04-23,患者尿量正常,SCr 98 μmol/L,血常规未见异常,TMA无复发迹象。为预测复发风险并确定疾病机制,患者行基因检测:CFHR3,染色体位置chrl:196762363-196762363,CFHR3基因中存在一个可能致病的杂合变体c.797-84del。最终考虑为CFHR3基因突变引起的P-aHUS。

aHUS的病因包括基因异常、感染、自身免疫、移植和药物等因素,涉及基因包括CFH、CFI、膜辅助因子蛋白(MCP)、C3、CFB、血栓调节蛋白(THBD)、二酰甘油激酶ε(DGKE)和补休因子H相关蛋白(CFHR)等[1]。微血管内皮损伤导致级联反应是P-aHUS发病的关键始动环节,补体调节蛋白的基因突变或功能障碍,导致补体过度激活,损伤内皮细胞,引发微血管病性溶血性贫血、血小板减少和AKI等典型症状[2-3]。全球真实世界研究显示,P-aHUS与特发性aHUS患者的补体基因变异率及抗CFH抗体阳性率相似,提示P-aHUS本质为补体介导的TMA。

在万方数据知识服务平台和中国知网数据库中以“妊娠或产后”且“溶血性尿毒综合征”为关键词,检索2000 年1月至 2024年10月所有中文期刊文献。中国知网检索出5篇,万方数据库检索出8篇[4-11],筛选出6篇个案报道及2篇论著(21例),结合本病例,共有22例患者诊断为P-aHUS,平均33.8±3.5岁(28～44岁),孕6～44周,分别于产后10 h～24 d起病,均表现为AKI、少尿或无尿,17例高血压,10例恶心、呕吐、腹痛、腹泻,1例癫痫发作。SCr 378±130 μmol/L,21例血小板减少(65.6±24.4×109/L),血红蛋白65.6±19.2 g/L;2例肝功能异常。16例行血液透析或血液滤过,5例使用激素治疗,14例血浆置换,1例使用依库珠单抗。最终3例死亡,1例维持性血液透析,6例慢性肾衰竭。由此可见,P-aHUS起病急,进展快,可导致母婴严重并发症甚至死亡,目前临床理解和治疗经验十分有限,早期诊断、及时终止妊娠,免疫抑制、补体抑制剂、血液透析、血浆置换等治疗,对于改善预后至关重要。

无论诱因是否与妊娠相关,依库珠单抗治疗均能显著改善女性患者的肾脏预后,强调补体靶向治疗的核心作用[12]。携带补体因子CFH、MCP和CFI潜在突变患者的复发率分别高达90%、20%和80%[13-14]。虽然CFB变异的频率较低,仅为2%,但其复发率却高达100%。本例患者全外显子测序示CFHR3基因中存在一个可能致病的杂合变体c.797-84del(p.?),需考虑CFHR3基因突变引起的P-aHUS。CFHR3与CFH功能相关,CFHR3突变导致补体调控蛋白缺失,易形成抗CFH自身抗体,诱发补体替代途径持续激活。其缺失与抗CFH抗体相关的aHUS亚型尤为相关,提示需综合遗传、免疫和临床特征进行精准诊疗。关于依库珠单抗停药时机尚无明确指南,目前认为存在基因突变的aHUS患者停药后复发率高,建议完全缓解后延长用药时间。Fakhouri等[15]的一项前瞻性多中心研究证明,大多数aHUS患者一旦完全缓解,停用依库珠单抗是安全的;停用依库珠单抗后的复发风险<25%,但在至少1个补体基因存在罕见变异的患者中,复发风险高达50%。本例患者目前规律用药,后续停药时机及再次妊娠均需谨慎,避免疾病复发。

P-aHUS诊断需综合临床、实验室及影像学特征,重点评估补体指标(C3/C4、CFH/CFI、sC5b-9、C3转化酶抗体)、ADAMTS13活性、肾活检及基因检测。疑似TMA时应同步检测ADAMTS13活性、血管性血友病因子(vWF)及补体参数以排除其他TMA。本例患者C5b-9阴性但依库珠单抗有效可能源于(1) 假阴性(检测敏感性不足或取样错过补体激活期);(2)旁路途径持续激活时(如C3沉积),抑制C5a可减轻内皮损伤;(3)疾病炎症部分依赖C5a通路,即使膜攻击复合物(MAC)未形成,阻断C5a仍具抗炎疗效。提示治疗反应不完全依赖MAC检测结果。

血浆置换和血浆输注是TMA传统的治疗方法,但疗效有限,对肾功能改善不明显[16]。相较于传统的血浆治疗手段,补体抑制剂有效改善了aHUS的疗效和预后[17]。依库珠单抗是第一个也是目前唯一被批准用于治疗aHUS的药物,在欧洲、美国、日本和韩国等已用于临床。国外多项临床研究[18-26]证实依库珠单抗在治疗aHUS有良好效果,且耐受性良好。接受抗C5治疗后,多数P-aHUS患者血液学异常和肾脏病变明显缓解[27]。2022年底依库珠单抗在我国批准上市,2024年初进入医保,国内目前尚无依库珠单抗治疗P-aHUS的报道。本例患者为国内首例使用依库珠单抗,未使用血浆置换,成功治疗P-aHUS的个案报道,副反应小且未发生脑膜炎感染。

小结:P-aHUS国内文献中报道较少,是一种罕见但危及生命的疾病,易复发,远期预后差,早期识别和治疗至关重要,应快速启动依库珠单抗治疗,效果优于传统的血浆置换,可缩短病程,降低终末期肾病的发生率,有望使aHUS迅速缓解,并使肾功能完全恢复。该患者的诊疗经验有助于提高我们对P-aHUS的认识和治疗。然而停药时机,平衡患者对未来怀孕的愿望、最佳怀孕尝试时机和复发风险仍然是一项挑战。

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》