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HER2作为肿瘤治疗的关键靶点之一，其基因组改变形式包括HER2突变、HER2扩增及HER2过表达。尽管HER2阳性患者的占比不高，但因庞大的结直肠癌患者基数，其临床意义和治疗潜力不容忽视。目前，针对HER2的靶向治疗已成为改善患者预后的关键策略之一。
本期，国药东风总医院康助习教授为我们分享1例HER2（2+）直肠癌患者的诊疗经过，其在术后使用以维迪西妥单抗为基础的联合治疗后，取得了超过6个月的无进展生存期（PFS）。同时，武汉大学人民医院林丹丹教授将对这一病例进行点评，以期为该类患者的治疗提供参考。
病例分享
康助习 教授
国药东风总医院肿瘤科主任助理 副主任医师
中国核学会近距离治疗及智慧放疗分会会员
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会委员
湖北省肿瘤营养与代谢专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌青年委员会委员
十堰市抗癌协会第六届委员会理事
基本情况
62岁男性患者，BMI 23.7。
2022年5月因发现肿瘤标志物升高1月初次就诊。患者间断有上腹胀痛不适，无反酸、烧心，无恶心、呕吐，无黑便、便血等不适。高血压病史15年，目前服用苯磺酸氨氯地平、替米沙坦；冠心病、静息性心绞痛病史1年，口服拜阿司匹林（已停药）+瑞舒伐他汀等药物治疗；2型糖尿病病史5年，目前皮下注射司美格鲁肽注射液+口服二级双胍降糖治疗；2011年行痔疮手术；否认药物食物过敏史。
无家族遗传病史
辅助检查
血液检查：
全腹部增强CT（2022年5月4日）：直肠中上段增厚，多考虑肿瘤性病变；腹腔内网膜及系膜增厚伴少许渗出，考虑转移
电子肠镜检查（2022年5月4日）：
病理检查（2022年5月6日）：1.腺癌 2.结肠息肉
2022-5-12在静吸符合麻醉下行腹腔镜探查术+腹腔镜下网膜活组织检查+腹腔镜下腹壁活检术+大网膜切除术+腹腔灌注化疗。
病理检查（2022年5月18日）：
基因检测提示NRAS、KRAS野生型。
肿瘤标志物（2022-05-30）：CEA 5.5 ng/mL↑，CA199 38 U/mL↑
入院诊断
1. 直肠腺癌（pT2N0M1c）
2. 腹腔广泛继发恶性肿瘤
3. 结肠息肉
4. 高血压
5. 糖尿病
6. 冠心病 静息性心绞痛
诊疗经过
2022-6-1开始行全身化疗
治疗方案：FOLOFOXIRI联合爱必妥/FOLFOX联合爱必妥/FOLFIRI联合爱必妥
2022-07-12复查腹部增强CT提示：较前2022-05-04相比，直肠肠壁增厚情况稍减轻；前腹壁术后改变，原片增厚网膜、腹膜，今片明显好转，腹腔及盆腔渗出较前略有吸收。治疗期间复查CEA和CA 199，均处于正常水平。2022-11-16化疗过程中患者出现便血，予以输血治疗。
2023-02-09 疾病进展
肿瘤7项：CA125 116.0 U/mL↑，CYFRA21-1 7.21 ng/mL↑,余正常。
复查腹部增强CT：较前2022-12-08相比，直肠肠壁稍增厚，腹腔肠管内容物增多，小肠内容物大肠化，回盲部肠管结构显示欠清，小肠肠管积液扩张程度较前进展，考虑：小肠肠梗阻？其他？不除外局限性炎症及肠粘连，前腹壁术后改变，腹腔及盆腔渗出较前增多。
2023-02-13 在静吸复合全麻下行手术治疗
开腹探查术+回盲部切除术+部分小肠切除术+末端回肠造口术+肠粘连松解术，术后予以抗感染、补液支持治疗，于2023-2-28拔除引流管后出现腹痛不适，考虑穿孔，予以急诊行穿孔修补术，术后患者出现短肠综合征。
术后病理提示：结肠中分化腺癌，肠周围检及淋巴结可见癌转移（4/14），另检及癌结节2枚。免疫组化提示：CK7（-），CK20（+），Villin（+），CDX-2（+），SATB-2（+），E-cad（+），CKL（+），MUC-2（部分+），MUC5AC（个别细胞+），MUC6（个别细胞+），EGFR（++），Her-2（2+），P53（强弱不一），Ki-67（阳性率20%）。
目前诊断：1.小肠继发性恶性肿瘤伴梗阻 2.腹腔广泛继发恶性肿瘤 3.小肠恶性肿瘤伴出血 4.中度贫血 5.消化道穿孔 6.直肠腺癌（pT2N0M1c）7.结肠息肉 8.高血压 9.糖尿病 10.冠心病 静息性心绞痛 11.短肠综合征
2023-5-11 行术后治疗
治疗方案：维迪西妥单抗+特瑞普利单抗
随访：2023-11-9复查CT显示，肿瘤病灶明显缩小，疗效达PR。截至当前的随访期（2023-11-24），该患者已获得6个月PFS，且未发生严重的不良反应。
林丹丹 教授
武汉大学人民医院 主任医师 肿瘤III副主任
副教授 硕士生导师
湖北省青年拔尖人才
武汉市中青年医学骨干人才
武汉大学青年拔尖人才
中华医学会伦理委员会 青年委员
湖北省肿瘤心理协会专业委员会 常委
湖北省抗癌协会免疫治疗专业委员会 委员
武汉市医学会肿瘤专委会 委员
主持国家自然科学基金多项
本例患者为62岁男性，因“发现肿瘤标志物升高”就诊。结合病史资料和相关检验检查，该患者诊断为直肠腺癌（pT2N0M1c），伴腹腔广泛继发恶性肿瘤。因患者已出现腹膜转移，对于该类患者，治疗目标为姑息性治疗而非治愈。《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家共识（2022版）》指出[1]，对合适的患者进行肿瘤细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC），能最大程度消灭腹腔内的原发灶和转移灶，明显延长结直肠癌腹膜转移患者的生存期，并且可降低术后复发的可能。同时，对患者进行全身化疗，可进一步巩固疗效，预防复发。本例患者经CRS联合HIPEC和全身化疗后，取得了8个月PFS。
不幸的是，该患者随后疾病进展，且出现新的转移部位。幸而术后免疫组化结果提示HER2（2+），为患者的后续治疗指明了方向。HER2变异（包括基因扩增和突变）在结直肠癌的发生率较低，总体约5%，但与短时间内复发和总生存期缩短有关[2]。对于标准治疗失败的HER2阳性结直肠癌患者，抗HER2治疗可使患者显著获益，改善预后[3]。而尽早启动抗HER2治疗，包括新辅助/辅助以及一线治疗的应用，或可进一步改善患者的生存获益。
维迪西妥单抗是我国原研的新型ADC类药物，它可通过特异性结合HER2蛋白，将细胞毒性药物直接递送到肿瘤细胞内，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。维迪西妥单抗在广泛瘤种中展现出了较强的抗肿瘤作用，包括泌尿、乳腺、肠癌、阴茎癌、乳房外paget等。本例患者在术后接受了以维迪西妥单抗为基础的联合治疗后，显著控制了疾病进展，疗效达PR，取得了超过6个月的PFS。此外，患者对这一治疗策略的耐受性良好，治疗期间未发生严重的不良反应。
总的来说，CRS联合HIPEC和全身化疗为患者带来了较好的生存获益，而疾病进展后，术后维迪西妥单抗的引入进一步延长了患者的生存时间。未来，期待随着临床研究的深入和临床经验的积累，维迪西妥单抗将为类似患者带来更多临床获益。
参考文献:
1. 结直肠癌腹膜转移诊治中国专家共识（2022版）.
2. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2018, 29(5): 1108-1119.
3. Laurent-Puig P, Balogoun R, Cayre A, et al. ERBB2 alterations a new prognostic biomarker in stage III colon cancer from a FOLFOX based adjuvant trial (PETACC8)[J]. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl. 6): vi151.
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