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导读：近年来非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式取得革命性突破，免疫治疗方案贯穿NSCLC治疗的各个阶段。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，围术期NSCLC免疫治疗研究相关数据的报道，再次巩固了免疫治疗格局，而免疫治疗防线的前移则有望福荫更多肿瘤患者。此外，免疫治疗早期疗效预测指标的探索拓展了免疫治疗的获益人群，进一步提升了免疫治疗的“精准性”，一系列研究结果的公布，展示了免疫治疗的力量，带来治愈的希望。本文特邀请厦门大学附属第一医院姜杰教授和山东第一医科大学第一附属医院田辉教授就围术期免疫治疗进展分享精彩观点。
“三明治疗法”实现早期NSCLC治愈探索，显著提升患者生活质量：KEYNOTE-671作为目前唯一一个取得EFS和OS双阳性结果的NSCLC围手术期治疗Ⅲ期临床研究，2024年ASCO大会报告了KEYNOTE-671研究健康相关生活质量（HRQoL）数据1。研究结果显示，在可手术切除早期NSCLC患者中，与单独使用术前化疗及手术相比，术前和术后联合使用帕博利珠单抗可使患者在术前及术后阶段维持HRQoL。研究表明，帕博利珠单抗围术期治疗除展现出显著的疗效改善外，还显示出良好的耐受性及安全性，患者生活质量未出现下降。基于KEYNOTE-671研究HRQoL数据支持术前和术后联合使用帕博利珠单抗作为新的标准治疗方案。
此外，CheckMate 77T是一项评估纳武利尤单抗围术期治疗可切除NSCLC患者疗效及安全性的Ⅲ期研究。2024 ASCO大会公布了该研究患者中淋巴结状态的临床分析结果2。与化疗相比，纳武利尤单抗治疗组EFS显著延长，无论患者淋巴结状态如何，均可取得一致性获益，且安全性良好，未观察到新的安全信号。
新辅助/辅助治疗生存数据更新：作为全球首个免疫新辅助Ⅲ期临床研究，CheckMate-816于2024年ASCO年会披露了4年更新结果3，进一步展示了其显著临床疗效及良好安全性，支持其作为可切除NSCLC新辅治疗的标准手段之一。此外，首个证实免疫辅助治疗早期NSCLC带来生存获益的随机III期临床研究——IMpower0104也在2024年ASCO大会上公布≥5年随访后的最终无病生存期（DFS）和第二次总生存期（OS）期中数据，研究结果继续显示出辅助治疗的长生存获益。
围手术期新辅助+辅助 vs 单纯新辅助 vs单纯辅助如何选择：一项Meta分析5对II~Ⅲ期NSCLC患者新辅助治疗及辅助治疗的疗效进行回顾性分析。研究显示，OS与治疗组间存在有统计学意义的相关性。新辅助免疫联合化疗组的OS显著高于辅助免疫联合化疗组，而新辅助化疗组OS显著低于辅助化疗组。新辅助免疫联合化疗组2年及5年OS率均高于辅助免疫联合化疗组。研究证实，新辅助免疫联合化疗生存结局优于辅助免疫联合化疗。
此外，一项网络Meta（NMA）分析6通过对免疫检查点抑制剂联合化疗治疗早期NSCLC患者疗效进行间接对比。结果显示，在免疫辅助治疗、新辅助免疫治疗及围术期免疫治疗三种治疗方式中，围术期免疫治疗疗效优于新辅助免疫治疗及免疫辅助治疗。与对照组相比，新辅助免疫治疗和围术期免疫治疗均显著改善了病理完全缓解(pCR)、主要病理缓解(MPR)及EFS，免疫辅助治疗则显著改善了早期NSCLC患者的DFS。此外，仅在围术期免疫治疗中观察到了显著的OS改善。
精准治疗，定向筛选，预测获益的早期Biomarker探索：辅助治疗、新辅助治疗及围术期等多种免疫治疗方案为NSCLC患者长生存带来更多治愈选择，但如何早期预测免疫治疗获益人群，进行定向筛选，精准治疗，一直是免疫治疗需探索的方向。2024年ASCO大会一项多中心、前瞻性研究（ctDNA Lung DETECT）7对ctDNA检测及其与早期NSCLC患者无复发生存期（RFS）间的关系进行分析。结果显示，术前发现ctDNA的患者复发率较高，提示术前ctDNA检测有助于识别可从强化治疗中获益的切除的Ⅰ期NSCLC患者，从而使患者早期接受强化治疗，降低术后复发风险，改善预后。
此外，当下NSCLC围手术期治疗研究往往排除了IA期患者，为填补这一知识空白，一项真实世界研究8分析了PD-L1及EGFR状态对IA期NSCLC期患者生存率的影响。研究结果显示，在IA期NSCLC患者中，与其他亚组相比，PD-L1阴性/低表达患者5年OS获益显著；与EGFR野生型相比，IA期EGFR突变型NSCLC患者取得显著5年OS获益。而在IA期，PD-L1高表达EGFR突变及野生型亚组5年OS率均低于PD-L1阴性/低表达亚组。相比之下，无论EGFR状态如何，IB-IIIB期NSCLC患者均取得相似的生存获益。与晚期NSCLC患者不同，对于IA期NSCLC患者而言，PD-L1高表达及EGFR野生型与较差的生存结果相关。
姜杰教授访谈视频
请您谈谈近年来NSCLC癌患者围术期治疗的变革；未来还有哪些方向值得探索？
姜杰教授
厦门大学附属第一医院
NSCLC患者围术期治疗的治疗模式由单一化向多元化发展，即从传统化疗向基于分子分型的精准治疗转变。与新辅助或辅助化疗不同，靶向治疗和免疫治疗提供了肺癌围术期治疗的全新视角。
首先，靶向治疗为早期驱动基因阳性NSCLC患者术后辅助治疗策略的优化提供重要思路。比如EVAN研究、ADAURA 研究、ALINA 研究等提示EGFR 突变/ALK 融合人群可从中获益，一些TKI已经被国内外指南纳入推荐，但其用于新辅助治疗的临床研究数据有限，获益仍待探索。
其次，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在围术期的探索取得了突破性进展，目前已经发展了辅助、新辅助、“新辅助+辅助”围术期免疫治疗3种治疗模式。首先，单纯辅助治疗模式中，KEYNOTE-091研究获得了全人群的DFS获益，Impower110研究在PD-L1表达阳性人群中获得适应症。其次，以免疫治疗为基础的新辅助治疗是近年来的临床研究热点，并衍生出了免疫单药、双免疫治疗及免疫联合化疗等模式，其中CheckMate-816首度证实了免疫联合化疗用于NSCLC新辅助治疗，可带来显著临床获益。最后新辅助+辅助免疫治疗的“三明治”模式在2023年迎来了大爆发，包括KEYNOTE-671研究、AEGEAN 研究、Neotorch研究、CheckMate-77T研究、RATIONALE-315研究均取得阳性结果，虽然尚没有足够证据证明哪种模式更优，但试验设计和研究结果无疑为更多患者提供了精准治疗的选择。
当然，还是有很多内容需要进一步探索，比如治疗前和全程中生物标志物探索及临床指导？免疫新辅助治疗后如何识别还需继续免疫辅助的人群？如何制定原发性免疫耐药患者的识别及治疗策略？ ctDNA 能否指导术后辅助治疗？pCR，MPR等短期疗效指标能否替代或者预测OS获益？新辅助治疗最佳周期等等。
NSCLC免疫治疗围术期研究中的三明治模式从机制上讲有何优势？
姜杰教授
厦门大学附属第一医院
从理论上来讲，新辅助和辅助治疗各自有其优势，其中辅助治疗：（1）患者可更快接受手术，（2）术前避免了系统治疗带来的不良事件风险，（3）有更充裕的时间来调整系统治疗方案，（4）系统治疗前有充分的时间帮助患者术后康复。新辅助治疗的优势似乎更多，（1）提前干预微转移灶；（2）患者可能有更好的依从性；（3）诱导肿瘤降期；（4）有利于肿瘤切除，提升R0切除率；（5）可以更准确地评估肿瘤对系统治疗的反应；（6）可更好地研究肿瘤的生物学行为和对治疗的反应；（7）可使肿瘤释放更多的新生抗原，达到更好的免疫治疗效果。
从机制上讲，围术期新辅助+辅助免疫治疗的三明治模式同时涵盖了两个阶段，再加上免疫治疗的拖尾效应，患者可以持续地从免疫治疗中获益，复发/转移的风险也随之降低，治疗获益也被几项大三期临床研究验证。但是在没有头对头的RCT研究对比的情况下，目前现有的数据不能直接对比，三种治疗模式孰优孰劣尚未可知，简单机械的选择某种治疗模式可能会出现治疗不足或治疗过度的情况，在临床上要根据不同患者情况灵活运用，未来希望有更多的证据和数据支持来为不同的患者做出最佳的治疗决策。
您认为KEYNOTE-671公布的数据将为中国患者带来哪些价值？
姜杰教授
厦门大学附属第一医院
KEYNOTE-671研究在既往大会上公布了包括OS，EFS以及与手术相关的安全性数据。2023ESMO会议上公布的结果显示，与对照组相比，帕博利珠单抗组显著降低患者28%的死亡风险。两组EFS分别为47.2个月和18.3个月，降低疾病进展风险41%。在众多研究中，KEYNOTE-671研究是目前全球唯一一个取得EFS和OS双阳性的随机、双盲NSCLC围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究。而OS仍然是目前评价肿瘤疗效的金标准。
此外，在2024 STS公布的研究结果显示，在KEYNOTE-671中，与单纯新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗+化疗在不影响手术方式选择、不延迟手术、不延长住院时间的同时，可以提高R0切除率和淋巴结降期比例；而今年ASCO也公布了KEYNOTE-671研究的患者健康相关生存质量相关结果，结果显示，与对照组相比，围术期帕博利珠单抗治疗并未降低患者的健康相关生活质量。这与今年ASCO大会的主题：癌症护理的艺术与科学：从安慰到治愈（The art and science of cancer care：From comfort to cure ）相符合，说明我们的肺癌治疗的关注重点从病转变为了人，以病人的需求和感受为主。总之以上结果也夯实了帕博利珠单抗围术期治疗基石地位，目前帕博利珠单抗用于肺癌围术期治疗已经被FDA获批用于临床，期待国内尽早获批，使国内患者活得更长过得更好！
您如何看待免疫治疗带来的NSCLC患者围术期治疗的变革？
田辉教授
山东第一医科大学第一附属医院
免疫治疗在晚期无驱动基因突变的NSCLC患者中取得了长生存获益，其在围术期也开展了诸多探索。CheckMate 816证实免疫联合化疗新辅助治疗可带来显著EFS获益，IMpower010显示阿替利珠单抗辅助治疗在PD-L1≥1%及所有随机化的II-IIIA期人群中有DFS获益；KEYNOTE-091显示无论PD-L1表达，帕博利珠单抗辅助治疗完全切除IB-IIIA期NSCLC有DFS获益。随后公布的AEGEAN研究及Neotorch研究也显示，新辅助+辅助这一“夹心饼”治疗模式可以为患者带来临床获益。KEYNOTE-671研究的成功，更是确立了围手术期免疫新辅助+辅助治疗模式可作为可切除II、IIIA或IIIB期(N2)NSCLC患者新的标准治疗方案，为患者带来更多治疗选择。期待未来免疫治疗模式在早期NSCLC患者中的更多探索开展，以全面提高NSCLC患者的生活获益。
未来有哪些值得探索的方向？
田辉教授
山东第一医科大学第一附属医院
NSCLC治疗领域正在迅速进步，未来研究的方向不仅多样而且具有巨大的潜力。首先，发现和应用能够预测免疫治疗反应的Biomarker，有助于精确筛选出最有可能从治疗中获益的患者群体，是实现更个性化治疗方案的关键。其次，深入研究免疫治疗的耐药机制，理解肿瘤如何适应并抵抗免疫治疗，是提高疗效的关键，有助于开发新型治疗策略以克服耐药。同时，探索肿瘤免疫微环境中的新靶点，并基于这些靶点开发新药物，可能会个治疗带来革命性进展。
此外，免疫治疗与其他治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗等的联合使用，可能会产生协同效应，提高治疗效果。如何优化这些联合治疗方案，是未来重要方向。早期干预的时机与方法也是提高早期NSCLC患者治愈率的关键。通过深入分析患者的基因组、转录组和蛋白质组数据，精准医疗将进一步发展，为每个患者提供更精确的诊断和治疗。同时，提高患者的生活质量，减少治疗相关的副作用，与生存期的延长同等重要。此外，建立长期的随访和监测机制，评估免疫治疗的长期效果和安全性，对于理解治疗的全程影响和制定未来的治疗指南至关重要。最后，考虑经济因素与可及性，研究如何降低免疫治疗的成本，提高其在全球范围内的可及性，确保所有患者都能从这些先进的治疗手段中获益，也是未来研究不可忽视的方面。综上所述，通过上述方向的不断探索将有助于突破NSCLC治疗的局限，为患者带来更有效、更安全、更经济的治疗选择，满足不同患者的不同需求。
2024年ASCO年会上，NSCLC免疫治疗再创辉煌。多项研究结果表明，免疫治疗不仅在晚期NSCLC患者中取得显著突破，更在早期NSCLC治疗中展现了无限潜力。此外，关于辅助、新辅助及“三明治”疗效的多项研究数据公布，进一步证实免疫治疗贯穿了NSCLC治疗全程，而I期NSCLC患者的免疫治疗探索有望使免疫治疗福荫更患者。此外，KEYNOTE-671研究不仅证实了免疫治疗的有效性，还创新性的对免疫治疗在维持患者生活质量方面的疗效进行探索，展现出帕博利珠单抗联合治疗在维持患者生活质量方面的优势。对不同治疗方式疗效的“排兵布阵”探索，揭示了不同免疫治疗方案在生存结局上的优势。早期Biomarker的探索为精准治疗提供了新的方向，为早期预测免疫治疗获益人群提供了可能。综上所述，2024年ASCO大会展示了免疫治疗在NSCLC治疗中的全面进展，从早期到晚期，从单一治疗到联合治疗，免疫治疗正不断刷新我们对NSCLC治疗的认识，为患者带来了更多的希望和选择。
姜杰 教授
主任医师、医学博士、教授、博士生导师
厦门大学附属第一医院学术委员会主席、专家委员会执行主任、
厦门大学医学院副院长、厦门市拔尖人才、国务院特殊津贴专家
亚洲腔镜学会常务理事
世界华人胸外科学会理事
中国医师协会智慧医疗专业委员会副主任委员
中国医师协会常务理事
中华医学会胸心外科分会全国委员
中国医师协会胸外科医师分会常委兼副总干事
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会会长
福建省海峡医药卫生交流协会闽赣胸外科协作组名誉主委
福建省医师协会副会长
福建省中西医结合学会胸外科学分会副主任委员
厦门市医学会副会长
厦门市医师协会会长
厦门市胸心外科学会名誉主委
《中国医学继续教育杂志》和《中国卫生统计标准杂志》副主编。
《中国微创外科杂志》、《中国胸心血管外科临床杂志》、《腹腔镜外科杂志》、《中华医院管理杂志》、《现代医院管理杂志》等杂志编委
田辉 教授
山东第一医科大学第一附属医院院长、党委副书记
山东大学二级教授、博士研究生导师
国务院政府特殊津贴专家、国家卫生健康突出贡献中青年专家
山东省“泰山学者”特聘专家、济南市专业技术拔尖人才
国际食管疾病学会中国分会理事
中国医学装备协会心胸外科装备与技术分会副会长
中国医师协会胸外科医师分会常委
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中国研究型医院学会微创外科学专业委员会常委
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长
中国医师协会内镜医师分会胸腔镜专业委员会常委
中国医师协会胸外科医师分会加速康复外科专业委员会副主任委员
山东省医师协会副会长
山东省医学会胸外科学分会主任委员
山东省医师协会腔镜外科医师分会胸腔镜委员会主任委员等
参考文献：
1. .ASCO 8012：Health-related quality of life (HRQoL) outcomes from the randomized, double-blind phase 3 KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC).
2. ASCO LBA8007：Clinical outcomes with perioperative nivolumab (NIVO) by nodal status among patients (pts) with stage III resectable NSCLC: Results from the phase 3 CheckMate 77T study.2
3. ASCO LBA8010：Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with resectable NSCLC: 4-year update from CheckMate 816.
4. ASCO LBA8035：IMpower010: Final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after ≥5 years of follow up of a phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).
5. ASCO 8075：Comparative survival after neoadjuvant vs adjuvant systemic therapy in resectable stage II and stage III non-small cell lung cancer: A retrospective study using the National Cancer Database. First Author: Ghanshyam H. Ghelani, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY
6. ASCO 8025：Efficacy and safety of perioperative, neoadjuvant or adjuvant immunotherapy alone or in combination chemotherapy in early-stage non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.
7. ASCO 8018：ctDNA-Lung-DETECT: ctDNA outcomes for resected early stage non-small cell lung cancers at 12 months.
8. ASCO 8019：Real-world data based on PD-L1 expression in early-stage NSCLC in an eastAsian patient population: A 10-year follow-up study.
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