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遇见未来 | 肺癌精准诊疗迎来重大突破,MET靶向药物伯瑞替尼未来可期

2022-10-10作者:wut资讯

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近年来,随着基因检测技术的不断发展完善、靶向治疗和相关研究欣欣向荣,肺癌患者的生存期得到显著延长,生活质量明显提升。非小细胞肺癌(NSCLC)作为肺癌领域的研究热点,相关的靶向药物研究也迎来热潮。其中,间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)14外显子跳跃突变,不仅是NSCLC原发致癌驱动基因之一,也是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物出现获得性耐药的原因之一,被认为是继EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》和《2022 CSCO NSCLC诊疗指南》推荐MET基因为“必检基因变异”


医药制造业是实施健康中国战略的重要产业支撑。国家在“健康中国2030”规划纲要中就明确指出,要推动医药创新和转型升级,构建创新高效的先进制造体系。中国新药研发已经进入到真正以原研药物创新为引领的发展阶段。


为此,我们特邀中国肺癌领域著名专家广东省人民医院吴一龙教授,以及鞍石生物科技创始人、董事长、CEO石和鹏博士,分别为我们分享MET基因异常和相关靶向药物在NSCLC中的重要地位,以及MET基因靶向药物的研发历程。


肺癌诊疗再迎突破
精准治疗大有可为


吴一龙教授

肿瘤学教授,博士生导师

广东省人民医院(GDPH)首席专家

广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席

广东省医师协会会长

IASLC杰出科学奖获得者

Q1

请问MET异常的分类有哪些?为什么MET抑制剂的研发受到领域内学者的广泛重视?

吴一龙教授:MET异常主要分为4类。第一类是突变,例如14外显子跳跃突变;第二类是扩增,包括局部扩增和多倍体扩增;第三类是蛋白过表达,一般我们认为过表达是强阳性时,才有一定的临床意义;第四类是融合,较为罕见。我们目前已经被批准上市的药物中,就有针对MET基因14外显子跳跃的突变药物,而针对扩增、过表达、融合的药物仍然在探索当中。


有关MET异常的研究最初主要围绕着MET扩增开展。随着研究的进一步深入,MET 14外显子跳跃突变被意外发现。一般来说,新药研发过程,一般是先发现基因异常,随后根据它的结构进行特异性化合物的研发,如针对EGFR、ALK靶点药物的研发都经历了这样的过程。但在NSCLC患者中的MET 14外显子基因突变被发现时,恰好已经存在针对这个靶点的药物。这也极大推动了MET靶向药物在NSCLC患者中的适应证的获批。MET基因研究中的“无心插柳柳成荫”,也启发我们在科学研究过程中,对“意外”的不断探索,也许会大大推动研究的进程。

Q2

高选择性MET抑制剂伯瑞替尼关键注册临床研究显示ORR达到75%,PFS达到12个月,DOR达到16.7个月,显示出惊艳的临床疗效和安全性数据,请问该研究结果对NSCLC患者有何重要意义?

吴一龙教授:伯瑞替尼是一种新型的MET抑制剂。在评价驱动基因阳性的药物疗效时,我们一般认为ORR需达到50%以上、PFS需达到10-12个月。伯瑞替尼关键注册临床研究结果完全达到了我们对NSCLC驱动基因阳性患者靶向药物的基本要求,ORR达到了75%, PFS达到了12个月,治疗的持续的时间达到16.7个月,结果都非常好。


对于一个新的靶向药物,除了疗效,副作用也是临床应用中非常关注的问题。国内外最初几种MET抑制剂的临床试验过程我基本都有参与,我们发现这些药物的安全性数据都比较好,不良反应的发生率都是在可接受的范围,尤其伯瑞替尼的安全性数据非常好。在这些不良反应里,水钠潴留、下肢水肿的副作用比较常见,伯瑞替尼发生的比例较低,而且易于处理。综合以上研究结果,我认为伯瑞替尼关键注册临床研究取得了非常不错的结果。


目前国家药品监督管理局药品审评中心已经受理了伯瑞替尼的上市申请,也期待伯瑞替尼能够尽快获批上市,为存在MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者提供新的更好的治疗选择。

Q3

根据您的经验来看,伯瑞替尼等极具潜力的我国自主研发的靶向药物,未来前景如何?为了更好地助力临床、造福患者,未来还有哪些可以发展的方向?

吴一龙教授:国内自主研发的靶向药物仍然有值得探索的空间,我认为有以下几个方面。


第一,联合应用其他蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)克服耐药问题。虽然MET抑制剂在ALK、ROS-1等通路上发挥作用仍有待证实,但目前我们可以继续在MET通路做更多的探索,例如在EGFR-TKI治疗过程中通过联合用药来克服由MET基因扩增引起的耐药;在ALK、ROS-1基因耐药的患者中,其中有部分也出现了发现存在MET扩增或过表达。针对MET扩增或过表达这部分患者,伯瑞替尼这类MET抑制剂如何能发挥作用,也是未来需要探索的方向。


第二,是否可以通过早期应用MET抑制剂预防耐药发生。在EGFR突变的病人治疗过程中可能会发生耐药,联合伯瑞替尼是否能够预防MET扩增导致的耐药机制的发生,可作为进一步研究的方向。


第三,除了NSCLC,其他存在MET异常的瘤种能否采用伯瑞替尼等MET抑制剂治疗,也值得我们探索和尝试。


总而言之,我们要充分利用伯瑞替尼作为MET抑制剂,具有非常强有效的作用、安全性有保障的特点,围绕MET基因异常,展开更多方向的探索,做出更多创新性的改变。当然,科研和临床研究的过程中也应当注意,所面对的靶点是否为罕见靶点的问题,需要考虑疾病的发生率,能够获得受益的病例数量。

Q4

《“健康中国2030”规划纲要》中要求,到2030年总体癌症5年生存率提高15%。肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首,请您谈谈未来我国肺癌防治相关工作还应具体落实在哪些方面?

吴一龙教授:《“健康中国2030”规划纲要》是党和政府提出的非常宏伟的目标,要想把总体癌症5年生存率提高15%,对发病率和死亡率高的癌种,如肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等癌种的防治,在其中扮演举足轻重的作用。


肺癌防治工作的第一步是预防。但由于病因未完全阐明,癌症的一级预防实施起来相对困难。因此,肺癌二级预防的实施更加重要。目前我们已经有一些作用肯定的措施,例如在高危人群中开展低剂量CT筛查,肺癌患者得到早发现、早诊断、早治疗,他们的生活质量也能得到很大的提升,甚至获得治愈。因此,我认为肺癌防治的重点应放在早期筛查上。在三级预防方面,我国幅员辽阔,人口基数大,晚期肺癌病人的数量不容小觑。因此如何提高晚期病人的生活质量,也是需要关注的问题。


医学模式经过不断的发展,目前精准医学与循证医学相结合的模式收到推崇。从发现NSCLC患者存在MET 14外显子跳跃突变,到伯瑞替尼的临床试验证实有效的过程,我们也可以看出靶向治疗正是将精准医学与循证医学完美结合了起来。在肺癌领域,对罕见突变的发现和治疗,有助于达成健康中国的宏伟目标。


十年探索,跨越山海
伯瑞替尼临床数据惊艳亮相


石和鹏董事长.png

石和鹏博士


鞍石生物科技创始人、董事长、CEO

Q1

2021年3月,伯瑞替尼获得国家药品监督管理局颁发的突破性疗法认定。2022年9月,伯瑞替尼正式向国家药品监督管理局药品审评中心提交了NDA(New Drug Application)申请,被纳入优先审评,并正式获得受理。请问伯瑞替尼经历了怎样的研发历程?有没有令您印象深刻的故事?

石和鹏董事长新药研发过程往往是机遇与风险并存,伯瑞替尼的研发过程中也有曲折的故事,但最终成果令人欣喜。在研究起步阶段,我们研发人员也曾有迷茫和困惑,比如创新药物的适应证选取,伯瑞替尼的临床试验是否能够如同基础实验那样惊艳众人,但不断得到的优异数据使我们坚定了信心。


给我们留下印象最深的伯瑞替尼I期试验剂量递增阶段的第一剂量组的第二例受试者。这个受试者是在单次给药后临床症状就明显好转。后续在多次给药阶段开始后,受试者食欲明显增加,肺部功能和体力状况明显改善。因此研究者在受试者连续给药14天后就进行了影像学检查,受试者的肿瘤负荷由基线的297mm快速缩小到204mm,达到部分缓解。这例受试者的疗效,给我们研发团队和研究者极大信心。首先,第一剂量组就有受试者获益,说明在I期临床方案设计时,起始剂量的选择是非常准确的。其次,作为国产MET抑制剂,在首次人体临床试验的第二例受试者就体现出明确的药效,且起效时间非常短,14天受试者就可以达到部分缓解。这些数据使研究中心的研究者对我们的药物前景和重视程度都有了极大的改观。因此,伯瑞替尼的I期临床试验有了很好的起点,为后续临床试验的顺利开展奠定了良好的基础。


而在随后的临床试验中,伯瑞替尼在疗效和安全性方面都得到了很好的结果数据,最新数据显示ORR已达到75%,PFS高达12个月,DOR达到16.7个月。基于以上的关键注册临床试验结果数据,伯瑞替尼也已进一步向CDE提交了NDA申请,这也意味着它将有机会尽快走向市场,真正服务患者,实现我们一直以来坚持的真正用持续创新为人类健康服务的愿景。

Q2

请问伯瑞替尼目前有哪些在研试验?进展如何?除伯瑞替尼外,鞍石生物科技近年来有多款创新药物取得成绩,未来还会在哪些方面布局,来解决临床未被满足的需求?

石和鹏董事长:除了目前已进行NDA申请的MET 14外显子跳跃突变适应证,我们还在探索伯瑞替尼治疗其他MET基因异常的适应证,如MET原发扩增,EGFR耐药后的MET扩增,以及伯瑞替尼用于脑胶质瘤患者。相关的临床试验也正在同步开展,期待伯瑞替尼能够继续为我们带来更多惊艳的结果。


鞍石生物作为一家创新企业,未来将继续深耕肺癌领域,深入了解肺癌人群尚未被满足的根本需求。同时,也会继续探索相关靶点更多的适应证,拓展药物治疗的广度。我们不仅希望能在未知领域保持领先,做好首创药FIRST IN CLASS,同时也希望能够坚持做到同类最优BEST IN CLASS,用真正的高品质创新药改善患者的生活质量。

Q3

作为鞍石生物科技的创始人、董事长及首席执行官,请您介绍一下鞍石生物科技的企业文化和理念是怎样的?您对鞍石生物科技在肿瘤领域的未来发展有哪些规划和愿景?

石和鹏董事长:从成立开始,鞍石生物的发展始终围绕着“用持续创新为人类健康服务”这一不变的宗旨。我们也将通过建立完善的研发和商业体系,为医药人员提供完整的创新药物研发平台,重视人才培养,目标坚定地持续做创新。此外,企业也需懂得如何谋求成功的商业化,为企业进行可持续的创新研究提供资本的土壤和发展的动力。


企业的发展也离不开社会和国家的支持,作为本土民族企业,我们也希望在取得成果时能尽早回馈社会。随着研发不断取得新成果、商业成功落地,我们将积极参与社会公益,持续关爱患者,为民族医药产业贡献自己的一份力量。


作为一家成立于中国的创新药企,鞍石生物也希望能通过我们具备差异化优势的产品,抓住时代机遇,做好出海布局,迈向国际化征途,向世界发出属于中国的声音。


关于“遇见未来”

肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤,在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展,《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目,由鞍石生物科技支持,特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道,相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

关于鞍石生物科技

鞍石生物科技是中国创新药企业,旗下拥有两个全资子公司:北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年;北京鞍石生物科技有限责任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服务产业,以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发,拥有多个药物研发管线,主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物,涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。

鞍石生物科技始终致力于:通过提供高品质创新药物,让患者生活更有质量,用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台,推动药物产业化,为民族医药产业贡献自己的一份力量。


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