壹生资讯-偏侧化周期性放电与癫痫

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

偏侧化周期性放电与癫痫

2023-10-27作者：论坛报沐雨资讯

非原创

重磅活动，免费报名，点击进入：

作者：兰州大学第二医院综合癫痫中心岳艳刘亚青王天成宋文珺

近年来，随着连续脑电图监测（continuouse electroencephalography, CEEG）在临床中的应用，使得临床医师更容易识别不符合癫痫发作标准的癫痫样特征和周期性的放电模式，这些放电模式多出现在病情危重的患者中。Chong等与Hirsch等对此提出了一个概念性的框架，将其称为发作期—发作间期连续体（ictal-interictal continuum, ⅡC）。目前对于ⅡC的最新定义：包括在10 s内平均＞1.0 Hz且≤2.5 Hz的任何周期或棘波放电图案、在10 s内平均≥0.5 Hz且≤1.0 Hz并且具有“＋”修饰符或波动的任何周期或棘波放电图案、平均＞1.0 Hz并且持续至少10 s同时具有“＋”修饰符或波动的偏侧化的节律性δ活动。

有研究表明，偏侧化周期性放电（lateralized periodic discharges, LPD）是ⅡC中最常见的模式。它在普通人群中并不常见，而是危重患者中最常见的周期性模式，在住院患者中出现的比例为6.1%～8.6%。LPD以前被称作周期性偏侧化癫痫样放电（periodic lateralized epileptiform discharges, PLED），这个概念最早是由Chatrian等提出。1991年Reiher等对PLED作了进一步的分类，提出将叠加有快速、节律性活动等附加特征的PLED称为PLED＋，而没有节律性放电的PLED称为PLED本身。2013年美国临床神经生理学学会为了避免使用“癫痫样”这一模棱两可的词语，将PLED命名为LPD。所谓LPD是指单侧或双侧的、相对均匀的放电（通常具有尖锐或尖峰形态），通常范围在100～300 μV，以3次/s的频率定期重复，在相邻放电之间有明显回归基线。同时提出，带“＋”的模式比通常不带术语的模式更接近癫痫发作时的脑电图模式。尽管LPD在临床中越来越多地被人们所发现，但是，LPD的出现到底有什么样的临床意义？许多研究表明LPD与癫痫发作高度相关，但其是癫痫发作期还是间歇期的表现仍然是争论的焦点，基于此，LPD患者的治疗也是难以统一的。本文通过回顾文献，主要总结了LPD的病因、发病机制及其与癫痫的相关性。

1 LPD的病因

多项研究显示，LPD最常见于急性结构性脑损伤，病变可以是弥漫性的，也可以是局灶性的，脑梗死是其最常见的病因。国内对于脑梗死患者很少行脑电图检查，但脑梗死仍居LPD病因首位，这是否说明在必要时临床医师可以对脑梗死的患者行脑电图检查，以协助判断是否存在癫痫发作的风险，及时进行干预治疗，避免不良后果。有研究表明LPD通常见于脑梗死患者的病灶同侧，特异性地起源于缺血半暗带而不是梗死的核心组织。其次见于中枢神经系统感染，LPD与单纯疱疹病毒性脑病高度相关；另外与传染性单核细胞增多症、亚急性硬化性全脑炎也有密切关联；LPD还可能发生于克雅氏病的前驱期或早期。另外，LPD在其他原因造成的局灶性脑损害中也经常出现，包括中枢神经系统肿瘤、脓肿和自身免疫性疾病。有研究表明1例抗GAD65抗体脑炎的患者，在发病初期连续3 d行脑电图检查均发现LPD，予以抗癫痫药物治疗后没有进一步演变为痫样放电或临床癫痫发作，5 d后再次行脑电图检查未见LPD。这一现象说明LPD可能出现在急性疾病的早期，但LPD是否会在患者中长期潜伏存在，是否会对人体造成潜在的损伤尚不得而知。此外，LPD也常见于代谢紊乱的患者，如高血糖、低血糖、低钠血症和高热等。有研究表明，LPD患者比非LPD患者更容易出现代谢紊乱，这一现象可能是因为LPD患者易出现癫痫发作，消耗更多的能量，从而引起代谢紊乱。LPD较少见于缺氧后和中毒性代谢性脑病；药物对LPD也有一定的影响，不过目前相关报道较少。有个案指出使用瑞芬太尼镇静后患者出现LPD，但麻醉药物与LPD之间的直接因果关系目前并没有得到认证。

2 LPD的发病机制

LPD的发病机制尚不明确，目前主要有以下几种假说。皮层分离假说：最早是由Cobb等提出的，他认为LPD是由于大量的白质病变导致皮层与皮层下结构分离，从而引起了这种周期性的放电。但在后来有关组织学与神经成像的研究发现，LPD患者中没有单纯的白质病变，皮层和皮层下灰质病变合并白质病变都与LPD相关。也有研究人员认为，LPD是皮层局部区域急性和短暂功能性去神经的非特异性结果。有学者通过对1例植入了丘脑中央正中刺激器的患者进行夜间多导睡眠监测的研究，提出假说：LPD是皮层和（或）丘脑皮质神经元对丘脑网状核产生的节律性、突发性放电的异常反应结果。还有假说认为，LPD与小脑损伤有关，尤其是交叉性小脑失联络，通过皮质—桥脑—小脑通路延长的兴奋性突触活动引起的过度神经元活动，小脑的病理改变可能是由于前脑γ-氨基丁酸抑制功能的损伤而导致。有学者提出，LPD的产生是由于在病变部位的半暗带，在谷氨酸相对恒定的异常高浓度条件下，神经元功能活动的潜在可逆变化所致。最近关于颞叶癫痫患者的研究提示，此类患者发生LPD可能是因为颞叶皮质在癫痫发作间期和发作期的高应激状态。

LPD的发病机制至今没有公认的结论，多数研究的观点都与皮质或皮质下结构和功能的变化相关，在一项关于周期性癫痫样放电的回顾性研究中发现，被研究者的影像学结果中，除1例外均与皮层或皮层下结构损伤有关。但它是一过性的损伤还是长期慢性疾病所致？有无潜在的远期发病风险？是不是由正常状态向癫痫发作的一种过渡状态？仍需要收集更多的病例资料来证实。

3 LPD与癫痫

关于LPD是否代表发作期或发作间期现象，目前仍有很大的争议，但大多数学者仍倾向于LPD与明确的癫痫发作期相关这一观点。有研究者表示，急性发作的LPD与癫痫发作相关。一项针对90例LPD 患者进行的回顾性研究提示，当LPD与患者的临床症状有明确的时间锁定关系时，LPD通常代表发作期；与非发作期的LPD相比，发作期的LPD累及Rolandic区域的概率更高。癫痫发作是LPD最显著的临床特征，高达58%的LPD患者在住院期间可能经历癫痫发作，其最常见的临床表现是局灶性运动性癫痫发作。这可以通过大脑皮层上癫痫发作阈值的自然变化来解释：Rolandic区域的痫性发作阈值是最低的，同样的放电集中在非Rolandic区域，由于没有症状或者症状不明显，可以视为“发作间歇期”；但是如果位于Rolandic区域，则认为是“发作期”。一项针对4 772例危重成人患者的多中心回顾性分析表明，LPD＋的患者与癫痫发作的相关性显著高于无“＋”特征的LPD患者，这与前文所述LPD＋模式与癫痫发作的风险高度相关观点一致。这项研究也表明，虽然任何频率的LPD都有癫痫发作的风险，但频率越高，风险越大，当LPD频率＞2 Hz时，风险比可达16.4。

随着影像学等辅助检查手段的进一步发展，为LPD代表癫痫发作期这一结论提供了证据。由于癫痫发作时会增加脑组织的代谢活性，从而导致脑组织需氧量的增加，如果能及时地发现脑组织代谢或者需氧量的增加，就可以尽早发现患者处于癫痫发作期，目前多项研究都是基于这一理论而开展的。核磁共振灌注成像在癫痫不同时期成像不同。在癫痫发作期，核磁共振灌注成像呈高灌注，发作间歇期则呈低灌注状态。一项利用18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）图像的研究发现，随着LPD频率的增加，脑组织代谢的活性也随之增加，在癫痫发作期，FDG-PET呈高代谢状态，发作间歇期则表现为低代谢状态。甚至有人提出可以将FDG-PET作为癫痫发作的1个候选放射生物标志物。通过近红外光谱分析监测可以发现，LPD 低到中等频率时，会增加同侧大脑半球的需氧量。同时由于代谢需求的增加，脑组织氧饱和度会随着癫痫发作时间的延长而降低。

另外，癫痫发作会对脑组织造成不同程度的损,伤，通过捕捉患者的脑损伤，也可以间接发现癫痫发作。血清神经元特异性烯醇化酶、脑脊液胶质纤维酸性蛋白在脑损伤后会升高。值得注意的是，脑脊液胶质纤维酸性蛋白在神经元特异性烯醇化酶正常的患者中也会升高，这表明在检测癫痫相关的脑损伤时，脑脊液胶质纤维酸性蛋白分析比神经元特异性烯醇化酶分析更敏感。一项有关创伤性脑损伤患者的研究表明，脑组织葡萄糖下降和乳酸/丙酮酸比值升高与癫痫发作相关。另外，SPECT、诱发电位等也常常被联合来评估神经元的损伤程度。

尽管上述提及的相关检测可以为临床提供许多便利，但这些方法要么是侵入性的，要么价格昂贵不能广泛使用，要么仍然缺乏时效性，在临床上大范围地开展存在一定的困难。因此，有研究人员通过一项前瞻性的多中心数据库研究，创建了2HELPS2B评分模型，这是一种简单的癫痫发作风险评分系统，它结合了包括频率在内的5项脑电图因素和1项临床因素（Frequency＞2 Hz, Sporadic Epileptiform Discharges, LPD/BIPD/LRDA, Plus Feature, Prior Seizure, Brief Ictal Rhythmic Discharges），可以增强临床医生对癫痫发作风险的判断，从而能够及时对患者进行相应处理。一项利用2HELPS2B对急性脑损伤患者癫痫发作风险的评分研究，进一步验证了其量化癫痫发作风险的可靠性。2HELPS2B评分模型对癫痫发作的风险评估快速、准确、无创，在基层医院也能很好地开展。

4 LPD的治疗

针对LPD的治疗目前还没有发布明确的指南。LPD是IIC中预后最差的周期性模式之一，它与癫痫发作以及继发性脑损伤都有很强的关联性。已有研究表明，当LPD患者有严重的急性脑损伤或是感染、脑肿瘤等疾病时，原发病的治疗应该是第一位的。对于脑出血患者，指南不支持在没有癫痫发作的情况下常规使用抗癫痫药物。

当LPD存在且出现癫痫发作时，临床就有很充分的理由使用抗癫痫药物治疗。不过，由于LPD患者癫痫发作时多表现为局灶性运动性癫痫发作，这使得临床观察变得更加困难。除了使用前述辅助检查手段可以帮助判断LPD是否处于癫痫发作期以外，还可以进行经验性治疗试验，大致过程如下：（1）分析脑电图的形态并与癫痫发作进行比较；（2）利用可用的辅助检查来验证发生LPD期间患者的生理变化，同时与癫痫发作时的生理变化进行比较；（3）对LPD存在时所造成的神经元损伤进行量化；（4）在连续临床观察和CEEG下使用药物来观察临床和脑电图是否有改善，若改善，则可以进行抗癫痫药物的治疗，否则，继续临床观察，值得注意的是，临床改善常常落后于脑电图改善。在药物的选择上，综合考虑患者临床状况的基础上，首选方案是快速滴定至治疗剂量的药物，如左乙拉西坦、奥卡西平和卡马西平等。如果患者可以耐受苯二氮类药物，则选择小剂量静脉输注短效苯二氮类药物；若患者临床症状改善，且脑电图背景正常化，则该试验被认为有阳性反应，考虑LPD处于发作期，需要进行积极的抗癫痫药物治疗。

治疗周期从长远来看，如果患者是急性起病后出现的LPD，但无任何明确的癫痫临床发作，建议在急性起病后1个月左右逐渐减少抗癫痫药物的治疗；对于有LPD和急性癫痫发作的患者，建议继续抗癫痫药物治疗3～12个月。

5 LPD的预后

多数研究均支持LPD患者预后不佳的观点。CEEG上LPD的存在与潜在的癫痫发展之间存在关联。一项随访研究发现，存在LPD的患者发生癫痫的概率几乎是没有此类脑电图特征的患者的15倍。这表明，在急性脑损伤时，LPD的患者发生癫痫的风险显著增加。研究人员认为这些急性期的脑电图结果可作为症状性癫痫预后的标志物。同时，LPD与患者死亡率的增加也密切相关，LPD患者的死亡率从24%到41%不等，结果差的占比可达68%，LPD也是不良结局的独立危险因素。但近期也出现了关于LPD预后良好的病例报道，如1例副流感相关脑炎患儿，双侧大脑半球中不同步、独立存在LPD，出院3个月后复查脑电图正常，无癫痫样放电，预后良好。不过这只是个案，目前对LPD患者预后的研究结果差异，可能与随访时间、随访人群数量以及患者基础疾病不同等因素有关。另外，对于及时进行干预与未做处理的患者，其远期预后是否有差异，目前还缺乏相关的研究报道，未来需要多中心长期随访研究进行论证。

6 结语

综上所述，LPD的发病机制目前尚未明确，多数学者支持的观点都与皮层或皮层下结构和功能变化有关。LPD与癫痫发作是高度相关的，尤其LPD＋与癫痫发作期关系更加密切。2HELPS2B评分系统目前尚不完善，还需要经过大型前瞻性试验来验证其准确性，未来或许会在临床上发挥出它的潜力。关于LPD患者的治疗目前还没有统一的指南，LPD与死亡率的增加独立相关，多数患者预后不佳，但相关研究数据较少，需要多中心随访研究论证。