生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTDD）是由于生物素酶基因（biotinidase，BTD）变异引起生物素酶活性下降，导致生物素减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。

BTDD为常染色体隐性遗传，BTD是致病基因。蛋白结合状态的生物胞素需要在生物素酶的作用下解离成游离生物素才能发挥生理功能。游离生物素是多种羧化酶的辅酶，参与糖类、蛋白质和脂肪的代谢。当生物素酶活性降低，体内游离生物素生成不足，影响丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的活性，进而影响体内营养物质的代谢，造成乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在血及尿中蓄积，导致神经、皮肤等一系列的复杂临床症状。

BTDD发病率约为1/60000。我国尚无大样本多地域发病率统计数据。

BTDD临床表现复杂多样，缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统，单从临床表现难以确诊。可以分为完全性生物素酶缺乏及部分性生物素酶缺乏两种类型。

1.完全性BTDD

又可分为早发型及晚发型两种。①早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病，通常症状出现在生后1周至10岁期间，平均发病年龄为3个月，最常见的表现为神经系统症状，如肌张力低下、癫痫、发育迟缓、感音性耳聋、共济失调、进行性意识障碍等，大约一半的患者出现共济失调，发育迟缓，结膜炎和视觉问题，包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱，皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹，患者也可出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状，此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等。感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不可逆损害。②晚发型患者常于青春期发病，之前可无任何症状，临床表型较早发型不同，通常表现为周围神经病，肌无力、痉挛性轻瘫，皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等，如不能及时治疗，常导致不可逆性损害。

2.部分性BTDD

可在各个年龄段发病，甚至不发病。患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等，对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。

目前普遍使用尿有机酸分析、血酰基肉碱谱分析及血生物素酶活性检测进行筛查与确诊。尿有机酸分析提示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸升高，还伴有乳酸、丙酮酸和酮体排泄增加。脑MRI或CT上脊髓、脑白质、丘脑和脑干均可受累，可表现出多种中枢神经系统异常，如炎症、脱髓鞘样改变，也可出现水肿、脑萎缩、脑室扩大、脑外隙增宽等非特异性表现，视听诱发电位可提示传导时间延长，生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人。行BDT基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。

小婴儿出现喂养困难、反复癫痫发作、肌张力低下、皮疹、酸中毒、视力听力落后及发育落后等临床表现，尤其对于原因不明的皮肤、黏膜损害伴有神经系统症状，难以纠正的代谢性酸中毒时应考虑本病，及早血尿代谢筛查，急性发作期生化检查有严重酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖，血酰基肉碱谱检测提示血3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）增高，可伴有丙酰肉碱（C3）、或C3与乙酰肉碱（C2）比值增高，尿有机酸分析3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人10％，但部分患者可无明显有机酸尿症，因此对于可疑患者即使尿液有机酸谱正常，亦不能排除生物素酶缺乏症，需要多次复查尿液或者采用血液生物素酶测定等其他方法确诊，可进行BTD基因检测，尤其与其他代谢性疾病相鉴别时。如无条件，可试用生物素口服治疗。

BTDD为常染色体隐性遗传。产前诊断包括基因检测和酶活性检测，前者适用于先证者BTD基因双致病变异明确的家系，后者可通过羊膜穿刺术获取羊水或培养的羊水细胞进行生物素酶活性检测。但由于生物素酶缺乏症的基因型和表型的关系并不清楚，因此通过BTD基因检测无法鉴别完全生物素缺乏症和部分生物素酶缺乏症。针对这种情况，应通过测定生物素酶的活性来明确。

1.其他代谢性疾病

如其他引起血C5OH增高的其他疾病，包括全羧化酶合成酶缺乏症，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症，3-甲基戊烯二酸尿症，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症，β酮硫解酶缺乏症等。需完善血串联质谱、尿气相色谱-质谱、生物素酶活性检测及基因检测进行相关鉴别。

2.其他神经系统病变

当患儿出现神经系统症状，且头颅CT或核磁出现类似脱髓鞘或炎症改变时，需与病毒性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性脊髓炎等鉴别。部分以脑白质损害为主的还应与脑性瘫痪、脑白质营养不良等相鉴别，需结合其他临床表现如酸中毒、突出皮肤黏膜损害、视力损害及实验室检查。一旦考虑BTDD，需及时完善血尿代谢筛查及生物素酶活性检查确诊以便及时治疗。

3.重金属中毒

铅、汞、铜等重金属中毒可出现皮疹，脱发，神经系统损害等症状，需详细询问有无可疑重金属接触病史以及完善相应重金属检查协助诊治。

4.自身免疫性疾病及变态反应性疾病

此类疾病可有多个系统累及。常见症状为不明原因发热、关节炎、皮疹、淋巴结及肝脾肿大，浆膜炎，也可有神经系统症状及精神症状，实验室检查常有血沉增快，自身免疫相关抗体阳性改变，肾上腺皮质激素多能缓解病情，可根据临床特点及实验室检查与BTDD相鉴别。

5.后天原因导致的生物素缺乏

一些慢性胃肠疾患，如短肠综合征肠道外营养，导致生物素吸收障碍，长期食用生蛋清，应用雌激素、酒精、过量使用抗生素、长时间服用抗癫痫药物亦可降低血液中生物素的含量。

一旦确诊，患儿需终身服用生物素。口服生物素具有高效、廉价和稳定等优点，每天口服10～20 mg生物素即可有效改善酸中毒、癫痫发作、皮疹等症状。推荐的起始剂量为每天口服生物素5～40 mg，并根据不同个体的临床及实验室结果调整。一般应用数日后尿异常代谢产物消失，临床症状及全身状况明显改善，生物素缺乏症患者经过短期生物素补充饮食与生活调理后体内生物素水平可恢复正常，中枢神经系统影像学也可较前有明显好转，但症状的改善或消退通常需要数月才恢复正常或接近正常的功能，而听力损害及视力损害通常是不可逆的。需注意所有生物素酶缺乏症的患者，即使那些残留一部分生物素酶活性甚至无临床表现和体征的患者，均应进行终生治疗。生物素治疗过程中应避免食用生鸡蛋，因为生鸡蛋中含有可与生物素结合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低生物素的治疗效果。对于重症患者，在治疗初期可以根据患者情况酌情给予左卡尼汀、甲钴胺和维生素C，并注意控制蛋白质与葡萄糖的摄入。

参考文献（略）

来源：国家卫健委《罕见病诊疗指南（2019年版）》