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领航未来，AI赋新生。
“领航计划一跟着'国家队’学HR+乳腺癌规范诊疗”项目持续为您带来全方位的HR+乳腺癌领域内的规范化诊疗内容解读，本文特邀河北北方学院附属第一医院的周海丰教授带来解读。
化疗作为乳腺癌治疗的基础手段之一，在CDK4/6抑制剂耐药后仍然占据重要地位。尽管化疗对患者的全身系统损伤较大，且许多患者在经历辅助化疗后可能难以耐受再次化疗，但其在控制肿瘤进展、延长生存期方面的作用不容忽视。对于CDK4/6抑制剂耐药后的患者，化疗可以通过直接杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的方式，为患者争取更多的治疗时间。然而，化疗的选择应基于患者的具体情况，如年龄、身体状况、既往治疗史等，以确保治疗的安全性和有效性。
随着CDK4/6抑制剂种类的增多，一种CDK4/6抑制剂耐药后换用另一种CDK4/6抑制剂的策略逐渐受到关注。MAINTAIN研究等临床试验的结果表明，跨线使用另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，可以在一定程度上改善患者的中位PFS。这一策略的优势在于，不同CDK4/6抑制剂在作用机制、药代动力学等方面存在差异，可能对患者产生不同的治疗效果。然而，更换CDK4/6抑制剂的效果也因人而异，需要综合考虑患者的具体情况和耐药机制。
PI3K-AKT-mTOR信号通路激活是介导内分泌耐药和CDK4/6抑制剂耐药的重要原因之一。因此，针对这一信号通路的抑制剂成为治疗耐药乳腺癌的新策略。BYLieve研究等临床试验的结果表明，对于CDK4/6抑制剂一线治疗进展后合并PIK3CA突变的患者，二线接受PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群治疗，可以取得一定的中位PFS改善。这一策略的优势在于，它直接针对耐药机制进行干预，有望提高治疗效果。然而，PI3K/AKT/mTOR抑制剂的副作用和耐药性也是临床应用中需要关注的问题。
T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）作为一种新型ADC药物，在DB06研究中显示出对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的显著疗效。这一结果不仅为CDK4/6抑制剂耐药的患者提供了新的治疗选择，也进一步拓宽了ADC药物在乳腺癌治疗中的应用范围。T-DXd通过靶向HER2受体，将高毒性的化疗药物直接输送到肿瘤细胞内，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。与化疗相比，T-DXd具有更高的疗效和更低的不良反应发生率，可以显著提高患者的生活质量。此外，T-DXd的医保政策变化也将对患者的治疗选择产生重要影响。若T-DXd能够进入医保目录，将极大地减轻患者的经济负担，提高治疗的可及性。
免疫治疗作为近年来兴起的肿瘤治疗新方法，在乳腺癌治疗中也逐渐展现出其潜力。对于高肿瘤突变负荷（TMB）的乳腺癌患者，免疫治疗可能成为一种有效的治疗选择。高TMB意味着患者体内存在大量的肿瘤相关抗原，这些抗原可以激活机体的免疫系统，产生抗肿瘤免疫反应。通过免疫治疗，可以进一步增强患者的抗肿瘤能力，从而实现对肿瘤的控制和清除。然而，免疫治疗在乳腺癌中的应用仍处于探索阶段，其疗效和安全性需要更多的临床试验来验证。
对于携带BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂可以作为一种有效的治疗策略。PARP抑制剂通过抑制PARP酶的活性，干扰DNA损伤修复过程，从而实现对肿瘤细胞的杀灭作用。这一策略特别适用于携带BRCA1/2胚系突变的患者，因为这类患者的肿瘤细胞在DNA损伤修复方面存在缺陷，对PARP抑制剂更为敏感。然而，PARP抑制剂的副作用和耐药性也是临床应用中需要关注的问题。此外，对于非BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂的疗效尚需进一步验证。
在某些情况下，对于不适合化疗、更换CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、新型ADC药物或免疫治疗的患者，内分泌单药治疗可能成为一种可行的选择。内分泌单药治疗虽然疗效相对有限，但具有副作用小、患者耐受性好等优点。此外，随着医学研究的不断深入，越来越多的临床试验针对CDK4/6抑制剂耐药后的乳腺癌患者展开。参加临床试验不仅可以为患者提供最新的治疗手段，还有助于推动乳腺癌治疗领域的发展。因此，对于CDK4/6抑制剂耐药后的患者来说，参加临床试验也是一种值得考虑的选择。
河北北方学院附属第一医院
周海丰 教授
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