作者：解放军总医院第一医学中心药物临床研究中心 梁蓓蓓 王睿

感染性疾病是严重危害人类健康的重大疾病，是多脏器功能衰竭等严重合并症和致死原因之一。世界卫生组织报道，感染性疾病占全部疾病死因的25%以上，而导致感染的致病菌的耐药性已成为全球面临的严峻挑战。本文介绍了近年来上市或进入研究阶段的有临床应用前景的新型抗菌药物，包括国内近年来开发上市的有良好应用前景的抗菌药物。

一、新β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂

细菌产β-内酰胺酶是对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制，尤其是逐年增加的碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）、碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等，其主要耐药机制是产生各种碳青霉烯酶，如A类KPC酶、B类金属酶（如NDM、IMP和VIM）或D类酶（OXA型）等，而传统的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦对上述酶均无抑制作用。为此，研发新的β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂成为抗菌新药物开发的重要方向之一。

新的β-内酰胺酶抑制剂如阿维巴坦（NXL104）、vaborbactam（RPX7009）和relebactam（MK7655）对超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、KPC酶等均有较强的抑制活性，但对B类金属酶无抑制作用。此外，avibactam还可抑制AmpC酶和OXA 48酶的活性。阿维巴坦和relebactam属于二氮杂二环辛烷（Diazabicyclooctane，DBO）类，为非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，能与β-内酰胺酶形成可逆的共价结合。Vaborbactam的结构与阿维巴坦不同，是环硼酸非β-内酰胺类，也属于可逆的竞争性酶抑制剂。美国食品药物监督管理局近5年来已批准上市的新的β-内酰胺酶抑制剂复合制剂有头孢洛扎/他唑巴坦（Ceftolozane-tazobactam和FDA2014）、头孢他啶/阿维巴坦（Ceftazidime-avibactam和FDA2015）、美罗培南/vaborbactam（FDA2017）和亚胺培南/西司他汀/relebactam（FDA2019）。头孢洛扎/他唑巴坦的临床适应证为复杂性腹腔感染和复杂性尿路感染，推荐剂量为1.5 g，1次/8 h，静脉滴注1 h^[1]。头孢他啶/阿维巴坦的临床适应证为复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、医院获得性肺炎（hospital acquired-pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），推荐剂量为2.5 g，1次/8 h，静脉滴注2 h^[2,3]。美罗培南/vaborbactam的临床适应证为复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染和HAP或VAP，推荐剂量为4 g，1次/8 h，静脉滴注3 h^[4,5]。亚胺培南、西司他汀和relebactam的临床适应证为复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染和细菌性肺炎，推荐剂量为亚胺培南、西司他汀各0.5 g，加0.25 g relebactam，1次/6 h^[4,6]。

阿维巴坦的另2种复合制剂氨曲南/阿维巴坦和头孢洛林酯/阿维巴坦正在进行Ⅲ期临床试验，其中氨曲南/阿维巴坦对CRE和CRPA的活性较强，且对B类金属酶比较稳定；头孢洛林酯/阿维巴坦除对CRE等有较强活性外，对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）也有较强的抗菌活性，但对非发酵菌无效。

针对十分棘手的细菌产B类金属酶的问题，近年研发了几类有希望的对B类金属酶有抑制作用的β-内酰胺酶抑制剂，如Zidebactam、Taniborbactam、VNRX-5133、WCK-5153、GT-1-GT-055等。上述β-内酰胺酶抑制剂复合制剂如头孢吡肟/Zidebactam、头孢吡肟/VNRX-5133和头孢吡肟/Taniborbactam正处于早期临床试验阶段。另有几种β-内酰胺酶抑制剂WCK4234、AAI101、ETX0282、VNRX-7145、ETX2514处于初始研发阶段。研究结果显示ETX2514不仅对A类（ESBL、KPC2）、C类（AmpC）与D类（OXA10、23、24、48）酶有抑制作用，且对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBP）1a、2、3的亲和力较强。舒巴坦本身具有抗鲍曼不动杆菌活性，近年研发的舒巴坦-ETK2514对鲍曼不动杆菌作用显著增强，现处于Ⅰ期临床试验阶段。

二、其他结构的新型抗菌药物

1．新头孢菌素类Cefiderocol（s-649266）：

是一种含铁载体（邻苯二酚部分）的头孢菌素类，可通过细菌铁转运系统，结合游离铁进入细菌细胞内，在细胞内铁被解离，药物与PBP3结合，破坏细菌细胞壁合成^[7]。该药不受细菌膜孔蛋白通道缺失与外排泵激活的影响，具有广谱抑制β-内酰胺酶的作用，对革兰阴性菌（肠杆菌科或非发酵菌）产生的A、B、C和D类酶均非常稳定，对CRE、CRPA、CRAB和多药耐药（multidrug resistance，MDR）革兰阴性菌均有强效抗菌作用^[8,9]。对MDR的革兰阴性菌，只有多黏菌素、替加环素与Cefiderocol有相似的体外抗菌活性，但对缺乏铁调节外膜蛋白的铜绿假单胞菌的体外活性低。Cefiderocol除了在血液和泌尿系统中药物浓度较高外，在肺泡上皮衬液中也能达到理想的药物浓度，肺泡上皮衬液中药物浓度与血浆浓度之比为0.24^[10]。群体药代动力学的研究结果表明，Cefiderocol 2 g，1次/8 h的血药浓度超过75 mg/L。血液和尿路革兰阴性菌感染时其药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）参数折点为T>MIC（抗菌药物浓度超过MIC的时间占整个给药间隔的百分比）的75%，要达到最佳达标概率（>90%）的MIC为≤4 mg/L^[11]。目前正在开展2项Ⅲ期临床试验，比较Cefiderocol和美罗培南治疗革兰阴性菌引起的HAP或VAP的Ⅲ期临床研究（NCT03032380）、比较Cefiderocol和其他治疗方案治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌所致严重感染的Ⅲ期临床研究。

2．新四环素类：

（1）艾拉环素（Eravacycline）：是全合成氟环素类，因在D环C-7与C-9的特殊修饰，使其对革兰阳性耐药菌[MRSA与万古霉素耐药的肠球菌（VRE）等]、革兰阴性耐药菌（产ESBL或碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌、MDR的鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等）具有较强的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和伯克霍尔德菌无效^[12]。平均蛋白质结合率为71.4%~82.5%，半衰期长（20 h），PK/PD参数为fAUC _0~24/MIC（游离药物药时曲线下面积与MIC的比值）。在肾损伤或轻、中度肝损伤（按照肝功能Child Pugh分级标准，Child Pugh分级为A和B）时不需调整剂量，在重度肝损伤（Child Pugh C）时推荐调整给药剂量^[13]。2018年已批准的主要适应证是复杂性腹腔感染，给药方案为1 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注60 min。

（2）Omadacycline：具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型致病菌和厌氧菌，对耐青霉素的肺炎链球菌、VRE、β-内酰胺酶阳性的流感嗜血杆菌、不动杆菌属和对头孢他啶不敏感和对亚胺培南不敏感的肠杆菌科细菌均有抗菌活性，但对铜绿假单胞菌、变形杆菌没有活性^[14,15]。口服Omadacycline的生物利用度为34.5%，300 mg口服和100 mg静脉滴注能达到相似的药物暴露量；其蛋白质结合率低（21%）、分布容积大（190 L）、半衰期长（16~17 h），且药物剂量不受年龄、性别、肾功能或肝功能的影响^[16]。其适应证为社区获得性肺炎和复杂性皮肤与皮肤软组织感染，推荐剂量第1天负荷剂量为200 mg，1次/d，静脉滴注时间应超过1 h；或100 mg，1次/12 h，静脉滴注时间应超过30 min，然后维持剂量为100 mg，1次/d。经过第1天负荷剂量后，也可改为序贯口服300 mg，1次/d，疗程7~14 d。目前治疗复杂性尿路感染的临床试验结果疗效较好。

3．新氨基糖苷类Plazomicin（ACHN490）：

对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌包括MRSA均有抗菌活性，而且对产ESBL、碳青霉烯耐药、多黏菌素耐药的肠杆菌细菌和产氨基糖苷类纯化酶（aminoglycoside-modifying enzyme，AME）的细菌均有抗菌活性^{[17,18,19,20]}。15 mg/kg，1次/d治疗复杂尿路感染和肾盂肾炎的Ⅲ期临床研究结果显示^[21]，Plazomicin和美罗培南的临床治愈率分别为81.7%和70.1%。2018年获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗由敏感菌引起的复杂性尿路感染和肾盂肾炎，给药方案为15 mg/kg，1次/d，疗程不超过7 d。在治疗CRE所致HAP、VAP、血流感染的研究中^[22]，Plazomicin联合替加环素或美罗培南的疗效和安全性优于黏菌素，但本研究的病例数少，提供的证据有限。

4．近5年来研发上市的新型喹诺酮类药物：

（1）非那沙星（Finafloxacin）：属于8-氰基喹诺酮类抗生素，具有C-7独特取代基，具有广谱抗菌活性，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属、普鲁威登菌属等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的活性，对MDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌也有较强活性，尤其在弱酸性环境中（pH值为5.8~6.2）对环丙沙星耐药肠杆菌科细菌活性高，适合皮肤、泌尿道及阴道等感染^[23,24]。在酸性条件下（pH值为5.8）对多数病原菌的抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）较其他喹诺酮类药物长^[25]。2014年批准Finafloxacin滴耳液用于治疗金黄色葡萄球菌与敏感铜绿假单胞菌引起的急性外耳炎。目前静脉和口服制剂在开发中，生物利用度较高，半衰期为10 h，与美罗培南、阿米卡星或多黏菌素联用对铜绿假单胞菌有协同效应。在治疗复杂性尿路感染的Ⅱ期临床试验中，非那沙星800 mg，1次/d，5 d的给药方案与800 mg，1次/d，10 d的临床和微生物综合疗效分别为70%和68%，高于环丙沙星治疗方案的57%^[26]。（2）德拉沙星（Delafloxacin）：是唯一具有阴离子特性的氟喹诺酮类药物，在酸性环境中其抗菌活性显著增强，如脓肿、生物膜和（或）吞噬细胞等感染^[27]。抗菌谱包括葡萄球菌属（包括MRSA）、链球菌属（包括青霉素耐药或大环内酯类耐药菌）、肠球菌属等革兰阳性菌（包括大部分对其他已上市氟喹诺酮类耐药菌株）、流感嗜血杆菌（包括β-内酰胺类耐药菌）、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌等^[28,29]，对皮肤软组织、呼吸道、泌尿道致病菌均具有较强的抗菌活性。有静脉和口服制剂，口服生物利用度为58.8%，静脉滴注300 mg与口服450 mg的全身暴露量相当。Monte Carlo模拟结果显示，对于静脉滴注300 mg或口服450 mg的给药方案，临床达标概率的MIC≤0.5 mg/L^[30]。2017年批准的适应证为急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。

（3）奈诺沙星（Nemonoxaxin）：是我国自己研发的具有结构特色的无氟喹诺酮类，对CAP常见致病菌具有良好的抗菌活性，如肺炎支原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌等。与氟喹诺酮类药物相比，其对革兰阳性菌（尤其是耐药肺炎链球菌）的抗菌活性更强，对MRSA也具有抗菌活性，并且与其他氟喹诺酮类药物无交叉耐药^[31]。奈诺沙星口服吸收迅速，半衰期为9~16 h，蛋白结合率约为16%，尿排泄约为45%^[32]。2016年我国食品药品监督管理局批准了治疗CAP的口服制剂。奈诺沙星为浓度依赖性抗菌药物，增加药物剂量可有效提高其抗菌效果。奈诺沙星在静脉滴注和口服时的峰浓度和AUC_{0~72 h}相似，具有口服生物利用度高、每日给药1次的优点^[33]。

5．截短侧耳素类药物利法呋林（Lifamulin）：

是一种新型截短侧耳素衍生物，作用机制是与细菌50S核糖体结合，阻断tRNA肽转移，抑制细菌蛋白质合成，对革兰阳性菌作用较强，与其他抗菌药物没有交叉耐药性。对CAP常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、军团菌和肺炎衣原体具有较强的抗菌活性，对耐药的革兰阳性菌如耐药金黄色葡萄球菌（MRSA、万古霉素中介耐药和万古霉素异质性耐药菌株）、青霉素耐药肺炎链球菌、MDR肺炎链球菌和耐万古霉素的粪肠球菌均有抗菌活性^[34,35,36]。Lefamulin为时间依赖性杀菌药物，与疗效相关的PK/PD参数为ƒAUC_0~24/MIC^[37]。比较Lefamulin序贯治疗（150 mg，1次/12 h，3 d静脉给药后可改为口服给药）和莫西沙星单用或联合利奈唑胺治疗的社区获得性细菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia，CABP）的Ⅲ期临床研究结果显示，Lefamulin组和莫西沙星组治疗后96 h的早期临床疗效分别为87.3%和90.2%；治疗后5~10 d的临床治愈率分别为86.9%和89.4%^[37]。目前静脉或口服制剂用于治疗CABP正在接受美国食品药品监督管理局的审批。

6．新唑烷酮类（Tedizolid）：

与利奈唑胺的结构差异主要为D-环结构和C-5位羟甲基取代，D-环结构增强了Tedizolid与细菌核糖体的氢键结合，使其抗菌活性增强；C-5位羟甲基取代使含cfr耐药基因的细菌不容易对其产生耐药^[38,39]。抗菌谱包括甲氧西林耐药葡萄球菌属（MRSA、MRSE等）、VRE、化脓性链球菌和对利奈唑胺耐药的菌株，抗菌活性比利奈唑胺强4倍以上^[40,41]。其半衰期长（12 h），口服生物利用度高（92%），肺泡上皮衬液及巨噬细胞中的药物暴露量分别是血中药物暴露量（AUC_0~24/fAUC_0~24）的40和20倍^[42]。Tedizolid与疗效相关的PK/PD参数为AUC_0~24/MIC^[43]。胃肠道反应、骨髓抑制作用和药物相互作用均低于利奈唑胺。2014年美国批准Tedizolid的磷酸盐（Torezolid）上市，其为Tedizolid的前体药物，在体内能迅速转化为Tedizolid，适应证为急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。

7．糖肽类：

（1）奥利万星（Oritavancin）：奥利万星属于新一代脂糖肽类抗菌药物，作用机制除了破坏细菌细胞膜的完整性，导致革兰阳性菌细胞死亡外，还有抑制细菌RNA合成的作用^[44]，对革兰阳性菌如MSSA、MRSA、VRE、VISA、VRSA均有快速杀菌活性^[45]。对VRE仅在体外有抗菌活性，还没有临床评价结果。奥利万星是糖肽类药物中半衰期最长的，超过10 d，蛋白结合率为80%，组织中消除速率慢，中重度肾功能损伤、中度肝损伤的时不需调整剂量，剂量也不受年龄、性别、种族和体重的影响^[46]。美国分别在2014和2015年批准该药用于治疗MSSA、MRSA、链球菌属、肠球菌属引起的皮肤软组织感染，给药方案为1 200 mg，持续静脉滴注3 h，是目前治疗皮肤软组织感染的唯一一个单剂量治疗方案的抗生素。

（2）达巴万星（Dalbavancin）：是一种脂糖肽类抗生素，其通过氢键与细菌细胞壁肽聚糖上D-丙氨酰-D丙氨酸结合阻碍细菌细胞壁的合成^[47]。通过在糖上引入一个亲脂性侧链，使其抗菌活性较万古霉素增加4~8倍。达巴万星对大部分革兰阳性菌的疗效较好，包括MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌和对万古霉素敏感的肠球菌，但万古霉素耐药B型耐药表型（VanB）型肠球菌对达巴万星耐药。达巴万星的半衰期长达8.5 d，可每周给药1次，血浆蛋白结合率为93%，肝或肾功能损伤时无需调整剂量。2014年，美国批准达巴万星用于治疗革兰阳性菌（包括MRSA）引起的皮肤软组织感染。

8．其他作用机制有潜力的抗菌新药：

Murepavadin是第一个具有微生物特异性的抗菌药物，能特异性作用于脂多糖转运的外膜蛋白，对MDR铜绿假单胞有高度特异性^[48]。对785株泛耐药（extensively-drug resistant，XDR）铜绿假单胞菌体外抗菌活性的研究结果显示，<2 mg/L浓度的Murepavadin可抑制97.8%的菌株，其抗菌活性比多黏菌素至少强8倍^[49]。Murepavadin治疗VAP的Ⅱ期临床研究结果显示，12例铜绿假单胞菌感染患者中10例临床疗效较好^[50]。

目前，国内外近5年来已上市或正在研发的抗菌药物主要集中在解决MDR革兰阴性菌产酶耐药方面，尤其是针对产KPC和OXA酶问题开发了一系列新的β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂。在对B类金属酶抑制剂方面也有了新的突破，研发了几类有希望的新的β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂，正在进行临床试验阶段。含铁载体的头孢菌素Cefiderocol有其独特的作用机制，与其他头孢菌素类相比有重大创新，对革兰阴性菌（肠杆菌科或非发酵菌）产生的A、B、C和D类酶均有良好的抑制作用，故对引起CRE、CRPA、CRAB等的革兰阴性菌均有强效的抗菌作用。其他氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、截短侧耳素类、唑烷酮类等新品种与已上市的品种比较，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性。新作用机制的抗菌新药开发有望克服交叉耐药的问题。

总之，上述有应用前景的新药将为我们治疗多重耐药菌感染带来希望，值得临床医生关注。

参考文献（略）

文章来源：中华结核和呼吸杂志2020,43(5):455-459

DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20191016-00694