一、临床资料

患者，女性，36岁，汉族，已婚，主因“发热、皮疹、关节痛6个月，再发伴呼吸困难4 d”于2016年2月12日入院。

患者2016年9月无明显诱因出现发热，体温最高达40 ℃，下午体温可恢复正常，伴咽痛、多关节疼痛，颈部、腰部和下肢伸面出现弥漫性充血性红色皮疹，发热时皮疹加重，热退后可消失。2015年11月于外院查ESR 46 mm/h，CRP 13.22 mg/dl，ANA抗体谱阴性。经甲泼尼龙8 mg tid，甲氨蝶呤10 mg qw治疗半个月后体温降至正常，甲泼尼龙调整为20 mg qd。12月初再次出现发热，遂于12月16日至我院就诊。血常规：WBC 15.92×10⁹/L，NEU% 87.3%，铁蛋白4027 ng/ml，ESR 77 mm/h，CRP 11.2 mg/dl。浅表淋巴结超声：双侧腹股沟、腋下颈部及左侧锁骨上淋巴结肿大。诊断为成人Still病（Adult-onset Still's disease，AOSD）。患者因经济原因拒绝使用生物制剂，调整激素用量为甲泼尼龙40 mg q12h，环孢素A 100 mg q12h。出院后2周，激素逐渐减量至40 mg qd。2月8日患者再次出现持续高热，体温38.9℃，伴干咳无痰，呼吸困难进行性加重。2月12日8:00至我院就诊，血气分析（未吸氧）示 pH 7.516，PaCO₂ 30.6 mmHg，PaO₂ 40.8 mmHg。

T 38.3 ℃，RR 30 次/min，BP 115/70 mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及明显干/湿啰音，心、腹查体均无阳性发现，膝关节伸面色素沉着。双侧腕关节肿胀、压痛，双踝关节压痛。

完善相关检查

入院诊断考虑为：ARDS，肺部感染。

因患者存在细胞免疫缺陷，考虑肺孢子菌、病毒感染等机会致病菌感染可能性大，予联磺甲氧苄啶及更昔洛韦治疗。另外，给予莫西沙星覆盖细菌及非典型病原体。同时将甲泼尼龙减量为40 mg qd，停用环孢素A。

入院第2天在无创机械通气支持下行支气管镜检查，并送检肺泡灌洗液。

入院第4天，患者晨起体温再次上升，呼吸困难加重，血气分析（FiO₂ 1.0）pH 7.49，PaCO₂ 30.3 mmHg，PaO₂ 45.6 mmHg。行有创机械通气，并予高PEEP（12~14 cmH₂O）呼吸支持。

当日肺泡灌洗液检测结果回报：细菌及真菌培养均阴性，巨细胞病毒（CMV）、甲型流感病毒、人肺孢子菌及EB病毒核酸检测均阳性，肺孢子菌六胺银染色镜检阴性，腺病毒等其他核酸检测阴性。根据病原学结果调整抗感染方案。患者仍于下午及晚间反复出现39℃以上高热，伴新发皮疹。

入院1周后复查血清铁蛋白3384.0 ng/ml。考虑仍有AOSD活动，遂恢复使用环孢素A。

入院2周后，患者氧合指数持续低于70 mmHg，伴高碳酸血症。胸部CT检查示双肺支气管柱状扩张，双肺弥漫斑片影，磨玻璃影，伴小叶间隔增厚，局部呈铺路石征改变。考虑患者肺部以间质病变为主，部分已出现早期纤维化特征，呼吸支持条件高，常频通气支持下发生气压伤的风险日益增加，因此改为高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）。

在HFOV支持6 d后，患者氧合改善，每日体温峰值较前下降。遂于3月7日改为常频通气。3月10日顺利拔除气管插管，序贯无创机械通气。复查血清铁蛋白1044 ng/ml，淋巴细胞亚群：CD3⁺ 920/μl，CD3⁺CD4⁺ 372/μl，CD3⁺CD8⁺ 538/μl。

二、讨论

AOSD是罕见的系统性炎症反应，临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、白细胞总数和中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者伴系统损害，部分严重者可合并噬血综合征。血清铁蛋白、CRP和ESR等炎性指标是评价疾病活动的常用指标。

正在接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的患者出现快速进展的影像学改变及呼吸衰竭症状时，首先需鉴别是AOSD活动肺部受累还是新发感染。AOSD造成的原发肺部病变并不常见，尚缺乏系统观察和研究。有学者总结了单中心40余年收治的AOSD临床病例，通过症状及影像学检查，并排除感染、药物毒性及心源性因素后，仅有3例符合AOSD原发病相关的肺部受累，发生率极低。作者还统计了已发表文献中符合AOSD相关肺部受累病例，其中有40%进展为ARDS，大部分在起病的第1年出现，在病程中呈早发；而非弥漫性肺部受累，则可出现在疾病的不同阶段，多表现为双肺下叶纤维化或渗出实变影，胸腔积液亦有报道。国内曾报道了1例以弥漫性小叶中心结节为表现的罕见病例。糖皮质激素、细毒性药物及拮抗IL-6、IL-1等细胞因子的生物制剂治疗一般有效。该患者并无多系统损伤加重的临床表现，血清铁蛋白等炎性指标无动态升高，因此排除疾病活动所致肺部受累。

该例患者CD4⁺ T淋巴细胞数量＜200/μl，处于免疫抑制状态，需首先考虑机会致病菌感染可能。尽快取得下呼吸道分泌物标本进行病原学检测是后续治疗的关键，支气管肺泡灌洗检查可作为免疫抑制患者获得病原学诊断的首选方法。利用Pubmed数据库，我们以“成人Still病”为关键词进行检索，在结果中再次检索“肺部感染”或“肺炎”词条，仅见病例报道或单中心小样本量观察性研究。国内学者通过61例病例总结，证实严重感染和呼吸衰竭是导致AOSD患者死亡的主要原因。AOSD合并化脓性细菌、曲霉菌、诺卡菌、巨细胞病毒的肺部感染均有报道。类似于本例患者的肺孢子菌、巨细胞病毒、EB病毒及甲型流感病毒的混合感染，无论在AOSD还是在其他结缔组织病患者中均鲜见报道，因此需要特别重视支气管肺泡灌洗检查在少见复杂混合感染中的诊断价值和治疗指导意义。

黄絮、翁利等通过对本中心及北京协和医院肺孢子菌核酸检测阳性的非HIV患者统计发现，合并CMV或曲霉菌感染者分别高达58%、21.7%。因此，长期应用激素及免疫抑制剂的患者新发双肺弥漫性斑片、絮状及磨玻璃影，影像学具备肺孢子菌特征时，必须考虑混合感染可能，建议经验性使用抗肺孢子菌及巨细胞病毒的联合治疗。

在激素及免疫抑制剂应用基础上，需综合分析结缔组织病患者原发病进展是否累及肺、免疫抑制状态发生的具体原因及病原菌致病机制。目前已证实肺孢子菌、巨细胞病毒、甲型流感病毒所诱发的机体不适当免疫激活是造成肺损伤的主要因素，因此小到中等剂量的激素应用可能会减轻过度的炎症反应，改善预后。但目前尚缺乏大规模的RCT研究证实激素可以改善非HIV PCP或巨细胞病毒肺炎患者的预后。本例患者因激素减量导致AOSD再次活动，而该病本身造成的免疫紊乱可能导致中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核-巨噬细胞激活，淋巴细胞数量和功能进一步受损。此时适当上调激素剂量及细胞毒性药物使用，控制AOSD活动，可能会改善淋巴细胞免疫功能，有助于清除病原体。

在呼吸支持治疗方面，免疫抑制合并严重肺部感染患者较免疫力正常者进展为急性低氧性呼吸衰竭的比例更高，而发生气管插管和机械通气相关的各种并发症的比例也更高。对病情较重（RR＞30次/min，辅助呼吸肌参与呼吸，氧合指数＜200 mmHg）者应尽早使用无创机械通气并尽可能延长其使用时间；同时，有创机械通气序贯无创机械通气，实现早期拔管，对减少VAP等并发症具有重要意义。

多项研究证实，HFOV能在改善氧合的同时减少平均气道压，降低气压伤风险。但几项RCT研究发现，相较于常频肺保护通气策略，HFOV未能改善病死率。在严重ARDS患者中，HFOV能否作为一线治疗尚存在争议。但现有RCT证据级别较低，在ARDS早期应用，筛选气道分泌物少、血流动力学稳定的患者更有可能获益。我们认为，对于因经济原因难以实施ECMO治疗，以及有ECMO治疗禁忌证的免疫抑制患者，充分评估气道分泌物及血流动力学情况后，可将HFOV作为候选治疗方案。

作者：张祎，黄絮，詹庆元

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

本文转发自重症肺言