高孝家 武汉市中心医院 撰稿

摘要

泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）在细胞内蛋白质稳态维持中起着关键作用，UbcH5a 作为该系统中的一种泛素结合酶（E2），其功能异常与多种癌症的发生发展密切相关。本文旨在综述 UbcH5a 的结构、功能，重点阐述其在癌症发生发展过程中的作用机制，以及基于 UbcH5a 开发癌症治疗策略的研究进展，探讨其作为癌症治疗靶点的潜力及面临的挑战，为癌症治疗提供新的思路和方向。

关键词

UbcH5a；癌症治疗；泛素 - 蛋白酶体系统；作用机制

一、引言

癌症是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，尽管目前在癌症治疗方面取得了一定进展，如手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，但癌症的总体死亡率仍然较高，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。泛素 - 蛋白酶体系统参与细胞内众多生物学过程，包括细胞周期调控、DNA 修复、信号转导以及细胞凋亡等。其中，UbcH5a 作为 UPS 中的重要成员，其异常表达或功能失调在多种癌症中被发现，使其成为潜在的癌症治疗靶点，对 UbcH5a 在癌症治疗中的研究具有重要的理论和临床意义。

二、UbcH5a 的结构与功能

2.1 UbcH5a 的结构特征

UbcH5a 隶属于 UbcH5 家族，此家族涵盖 UbcH5a（UBE2D1）、UbcH5b（UBE2D2）以及 UbcH5c（UBE2D3）这三个成员。UbcH5a 蛋白由 151 个氨基酸残基构成，相对分子质量大致为 17 kDa。深入剖析其三维结构，核心催化结构域占据关键地位，该结构域呈现出高度保守的特性，由一条 α - 螺旋与五个 β - 折叠片层巧妙组合而成，从而塑造出典型的泛素结合酶结构特征。在催化结构域的 C 末端，存在着一个极为保守的半胱氨酸残基（Cys85），其重要性不言而喻。在泛素转移进程中，Cys85 残基发挥着至关重要的作用，它能够精准地与泛素分子 C 末端的甘氨酸残基发生特异性结合，形成稳定的硫酯键，进而将处于活化状态的泛素高效转移至底物蛋白或者下游的泛素连接酶（E3）之上，确保整个泛素化途径的顺畅运行，为细胞内众多生理过程的正常开展提供坚实保障 。

2.2 UbcH5a 在泛素 - 蛋白酶体系统中的功能

在泛素 - 蛋白酶体系统中，UbcH5a 主要参与泛素化级联反应的中间步骤。首先，泛素激活酶（E1）在 ATP 供能的情况下，将泛素分子的 C 末端腺苷酸化，然后与自身活性位点的半胱氨酸残基形成高能硫酯键，从而激活泛素分子。活化的泛素随后被转移至 UbcH5a 的活性位点半胱氨酸残基（Cys85）上，形成 E2 - 泛素硫酯中间体。接着，UbcH5a 与具有底物特异性的泛素连接酶（E3）相互作用，将泛素从 E2 转移至底物蛋白的赖氨酸残基上，完成底物蛋白的单泛素化或多聚泛素化修饰。多聚泛素化修饰的底物蛋白随后被 26S 蛋白酶体识别并降解，从而实现对细胞内蛋白质水平的精细调控 。

UbcH5a 能够与多种 E3 连接酶相互作用，表现出广泛的底物特异性。例如，UbcH5a 与 E3 连接酶 MDM2 相互作用，参与肿瘤抑制因子 p53 的泛素化降解过程。在正常生理状态下，MDM2 与 p53 结合，通过 UbcH5a 介导的泛素化修饰促使 p53 被蛋白酶体降解，维持细胞内 p53 的低水平。当细胞受到 DNA 损伤等应激信号时，p53 被激活并发生磷酸化等修饰，从而抑制 MDM2 与 p53 的结合以及 UbcH5a 介导的泛素化过程，使得 p53 得以积累并发挥其转录激活功能，诱导细胞周期停滞、DNA 修复或细胞凋亡等生物学反应 。

三、UbcH5a 与癌症发生发展的关系

3.1 UbcH5a 在多种癌症中的异常表达

大量研究表明，UbcH5a 在多种癌症组织中呈现异常表达。在乳腺癌中，UbcH5a 的表达水平明显高于正常乳腺组织，且其高表达与肿瘤的恶性程度、淋巴结转移以及不良预后相关。研究发现，UbcH5a 的过表达能够促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力 。在结直肠癌中，同样观察到 UbcH5a 的高表达现象，并且 UbcH5a 的表达水平与结直肠癌的分期、分级密切相关。高表达 UbcH5a 的结直肠癌细胞具有更强的增殖活性和抗凋亡能力，更容易发生远处转移 。此外，在肺癌、肝癌、胃癌等多种常见癌症中，UbcH5a 的表达也存在异常，这些研究结果提示 UbcH5a 在癌症的发生发展过程中可能发挥着重要作用。

3.2 UbcH5a 促进癌症发生发展的作用机制

3.2.1 调控细胞周期相关蛋白

细胞周期的异常调控是癌症发生发展的重要特征之一。UbcH5a 通过对细胞周期相关蛋白的泛素化修饰，影响细胞周期进程。例如，UbcH5a 可以与 E3 连接酶 Skp2 相互作用，促进细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27 的泛素化降解。p27 能够抑制细胞周期蛋白 D1 - CDK4/6 复合物和细胞周期蛋白 E - CDK2 复合物的活性，从而阻止细胞从 G1 期进入 S 期。当 UbcH5a 介导 p27 的降解后，细胞周期进程加速，促进癌细胞的增殖 。此外，UbcH5a 还参与调控其他细胞周期相关蛋白，如细胞周期蛋白 A、B 等，通过影响这些蛋白的稳定性和功能，进一步推动癌细胞的生长和分裂 。

3.2.2 影响细胞凋亡信号通路

细胞凋亡是维持机体细胞稳态的重要机制，癌细胞往往能够逃避细胞凋亡。UbcH5a 在细胞凋亡信号通路中发挥着重要调节作用。一方面，UbcH5a 可以通过泛素化修饰促凋亡蛋白，如 Bax 等，促进其降解，从而抑制细胞凋亡。另一方面，UbcH5a 能够影响抗凋亡蛋白的稳定性和功能。例如，UbcH5a 与 E3 连接酶 c - IAP1 相互作用，参与 c - IAP1 介导的对凋亡蛋白酶 caspase - 3、caspase - 7 等的抑制过程，增强癌细胞的抗凋亡能力 。此外，UbcH5a 还可以通过调节线粒体膜电位等方式，间接影响细胞凋亡的发生 。

3.2.3 参与肿瘤血管生成

肿瘤的生长和转移依赖于充足的血液供应，肿瘤血管生成是肿瘤发展过程中的关键环节。研究发现，UbcH5a 参与调控肿瘤血管生成相关因子的表达和功能。例如，UbcH5a 可以通过泛素化修饰缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α），影响其稳定性和转录活性。HIF - 1α 是调节肿瘤血管生成的关键转录因子，在缺氧条件下，HIF - 1α 被诱导表达并激活下游一系列血管生成相关基因的转录，如血管内皮生长因子（VEGF）等。UbcH5a 对 HIF - 1α 的调控作用间接影响了肿瘤血管生成过程，为肿瘤的生长和转移提供了有利条件 。

3.2.4 促进上皮 - 间质转化

上皮 - 间质转化（EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理条件下向间质细胞表型转化的过程，这一过程赋予癌细胞更强的迁移和侵袭能力，与肿瘤的转移密切相关。UbcH5a 在 EMT 过程中发挥重要作用。研究表明，UbcH5a 可以通过调节 EMT 相关转录因子的活性，如 Snail、Slug 等，促进上皮细胞标志物 E - cadherin 的表达下调以及间质细胞标志物 N - cadherin、Vimentin 等的表达上调，从而诱导癌细胞发生 EMT，增强其侵袭和转移能力 。

四、基于 UbcH5a 的癌症治疗策略研究进展

4.1 靶向 UbcH5a 的小分子抑制剂

开发靶向 UbcH5a 的小分子抑制剂是目前研究的热点之一。这些小分子抑制剂旨在特异性地抑制 UbcH5a 的活性，阻断其参与的泛素化过程，从而干扰癌细胞的生长和存活信号通路。例如，通过高通量筛选技术，研究人员发现了一些能够与 UbcH5a 活性位点结合的小分子化合物。其中，化合物 A 能够与 UbcH5a 的 Cys85 残基共价结合，抑制其与泛素分子以及 E3 连接酶的相互作用，从而阻断底物蛋白的泛素化修饰。在体外细胞实验中，该化合物能够显著抑制多种癌细胞的增殖，并诱导癌细胞凋亡 。在体内动物实验中，给予携带肿瘤的小鼠化合物 A 处理后，肿瘤生长明显受到抑制，且未观察到明显的毒副作用 。然而，目前大多数靶向 UbcH5a 的小分子抑制剂仍处于临床前研究阶段，需要进一步优化其药代动力学性质、提高特异性和有效性，并开展深入的安全性评估 。

4.2 针对 UbcH5a 的 RNA 干扰技术

RNA 干扰（RNAi）技术是一种通过引入双链 RNA（dsRNA）来特异性沉默靶基因表达的方法。利用 RNAi 技术靶向 UbcH5a，能够有效降低癌细胞内 UbcH5a 的表达水平，进而影响其相关的生物学功能。研究人员设计并合成了针对 UbcH5a mRNA 的小干扰 RNA（siRNA），将其转染至癌细胞中。结果显示，UbcH5a siRNA 能够显著降低癌细胞内 UbcH5a 的 mRNA 和蛋白质水平，抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并促进癌细胞凋亡 。此外，为了提高 RNAi 技术在体内的应用效果，研究人员还开发了多种递送系统，如脂质体、纳米颗粒等，将 UbcH5a siRNA 高效递送至肿瘤组织中 。虽然 RNAi 技术在靶向 UbcH5a 治疗癌症方面展现出了良好的应用前景，但仍面临一些挑战，如 siRNA 的稳定性、脱靶效应以及体内递送效率等问题，需要进一步解决 。

4.3 基于 UbcH5a 的免疫治疗策略

免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大突破，基于 UbcH5a 的免疫治疗策略也逐渐受到关注。一方面，UbcH5a 在肿瘤细胞中的异常表达可以使其成为肿瘤相关抗原（TAA），通过激发机体的免疫反应来杀伤肿瘤细胞。研究人员利用肿瘤细胞中高表达的 UbcH5a 制备疫苗，将其接种至荷瘤小鼠体内，能够诱导小鼠产生特异性的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应，识别并杀伤表达 UbcH5a 的肿瘤细胞 。另一方面，UbcH5a 可能参与肿瘤免疫逃逸过程，通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能和免疫抑制分子的表达来抑制机体的抗肿瘤免疫反应。因此，靶向 UbcH5a 可能有助于打破肿瘤免疫逃逸，增强免疫治疗的效果。例如，研究发现抑制 UbcH5a 的活性可以上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，增强肿瘤细胞对 CTL 的敏感性 。目前，基于 UbcH5a 的免疫治疗策略仍处于探索阶段，需要进一步深入研究其作用机制和临床应用效果 。

五、挑战与展望

5.1 面临的挑战

尽管 UbcH5a 作为癌症治疗靶点展现出了巨大的潜力，但在实际应用中仍面临诸多挑战。首先，UbcH5a 在正常细胞中也发挥着重要的生理功能，靶向 UbcH5a 可能会对正常细胞产生一定的毒副作用。因此，如何提高靶向治疗的特异性，减少对正常细胞的影响，是亟待解决的问题。其次，UbcH5a 参与的泛素化过程非常复杂，与多种 E3 连接酶相互作用，且不同的底物蛋白可能受到不同组合的 E2 - E3 复合物调控。这使得开发针对 UbcH5a 的有效治疗策略变得更加困难，需要深入了解其在不同癌症类型和生物学过程中的具体作用机制 。此外，目前针对 UbcH5a 的治疗方法大多处于临床前研究阶段，从实验室到临床应用还需要经过严格的临床试验验证，包括药物的安全性、有效性、药代动力学性质等方面的评估，这需要大量的时间和资源投入 。

5.2 未来展望

随着对 UbcH5a 在癌症发生发展过程中作用机制的深入钻研，以及相关前沿技术的持续迭代更新，科学界有望攻克当前面临的重重挑战，为癌症治疗领域开辟全新的突破路径。一方面，借助结构生物学、计算机辅助药物设计等先进技术手段，科研人员得以深入剖析 UbcH5a 的三维结构，精准解析其结构与功能之间的微妙关系，从而开发出更加特异性强、疗效显著的靶向药物。这些靶向药物能够精准锁定 UbcH5a 分子，高效阻断其在癌症相关信号通路中的异常活动，从根源上遏制癌细胞的生长与扩散。另一方面，综合运用多组学技术，诸如基因组学、转录组学、蛋白质组学等，能够全方位、深层次地洞悉 UbcH5a 在不同类型癌症中的表达谱特征、复杂调控网络以及与临床病理特征的内在联系，为癌症的精准治疗提供详实可靠的依据。通过精准分析 UbcH5a 在个体癌症中的独特表现，医生能够为患者量身定制个性化的治疗方案，极大提升治疗的针对性与有效性。此外，联合治疗策略极有可能成为未来 UbcH5a 靶向治疗癌症的主流发展方向。将靶向 UbcH5a 的创新治疗方法与传统的化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗等有机结合，充分发挥各类治疗手段的协同增效作用，在显著提高癌症治疗效果的同时，有效降低单一治疗方法所带来的毒副作用。举例来说，将 UbcH5a 靶向药物与化疗药物联用，既能增强对癌细胞的杀伤能力，又能减轻化疗药物对正常组织的损害。相信在不久的将来，基于 UbcH5a 的一系列癌症治疗策略将如同璀璨星辰，为癌症患者照亮希望之路，带来更多丰富多样的治疗选择以及更为理想的临床预后，助力患者重获健康生活。

参考文献

[1]黄丹,黄国栋,周云峰,等.UbcH5a调控DNA损伤修复蛋白表达对食管癌细胞放射敏感性的影响[J/OL].广西医科大学学报,2024,(01):11-16[2025-03-27].https://doi.org/10.16190/j.cnki.45-1211/r.2024.01.002.

[2]黄丹,黄国栋,周云峰,等.UbcH5a调控DNA损伤修复蛋白表达对食管癌细胞放射敏感性的影响[J].广西医科大学学报,2024,41(01):11-16.DOI:10.16190/j.cnki.45-1211/r.2024.01.002.

[3]刁玲.羟基自由基和核酸碱基对反应机理的理论研究[D].上海大学,2015.

[4]唐立海.溃结灵对NF-кB活化的IκBα磷酸化/泛素化的作用机制研究[D].广州中医药大学,2012.