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糖尿病的分型建议
糖尿病分型诊断的依据
糖尿病的精准治疗
成人隐匿性自身免疫性糖尿病的指导标准及治疗原则
本期作者
南京医科大学附属逸夫医院 钱莉 刘煜
患者男，41岁，因“反复口干、多饮、多尿5年，加重1周”入院。患者5年前因口干、多饮、多尿就诊于当地医院，测空腹血糖11 mmol/L，糖化血红蛋白8.7%，诊断为“2型糖尿病”，予以“二甲双胍0.5 bid”口服降糖，患者平素较少监测血糖。
3年前因血糖控制不佳，加用“阿卡波糖 50 mg tid”口服。2年前开始使用胰岛素降糖，先后调整降糖方案为“地特胰岛素20 U睡前皮下注射联合米格列醇 50 mg tid口服”、“门冬胰岛素30 早餐前18～24 U、晚餐前26 U皮下注射降糖”。
近1周自觉口干、多饮症状加重，来我院门诊测空腹血糖17.3 mmol/L，为求进一步诊治，门诊拟“2型糖尿病”收入院。病程中患者无头痛头晕，无恶心呕吐，无腹痛腹泻。二便正常。既往体健，否认糖尿病家族史。
体温：36.5℃，脉搏：88次/分，呼吸：18次/分，血压：130/84 mmHg，身高：170 cm，体重：70 kg，BMI：24.22 kg/m2，腰围：90 cm，臀围：102 cm。神志清，心肺查体无特殊。腹软，无压痛。足背动脉搏动正常。双下肢无水肿。
糖化血红蛋白（HbA1c） 12.6%；空腹血糖 10.14 mmol/L；糖尿病自身抗体：GADAb阳性、IAA和IA-2A阴性；尿常规：尿糖3+，尿酮体阴性；血脂：总胆固醇 6.48 mmol/L，低密度脂蛋白5.43 mmol/L，高密度脂蛋白 0.98 mmol/L，甘油三酯 2.01 mmol/L；尿微量白蛋白/尿肌酐：6 mg/g；甲状腺功能及TgAb、TPOAb、TRAb均在正常参考值范围。血常规、肝肾功能、皮质醇均在正常参考范围。
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）
腹部超声：胆囊壁毛糙，请结合临床。
颈动脉及下肢血管超声：无斑块。
Sudoscan及DSPN：未见明显异常。
胸部正位片未见明显异常。
心电图：窦性心律，大致正常心电图。
41岁男性，BMI：24.22 kg/m2；
外院诊断2型糖尿病5年，先后使用多种口服降糖药物治疗3年，病程中未出现糖尿病酮症酸中毒等急性并发症性；
糖尿病自身抗体GADAb阳性，胰岛功能示空腹及糖负荷后胰岛素及C肽水平均低，胰岛功能低平；
无糖尿病家族史。
成人隐匿性自身免疫性糖尿病；高脂血症
入科后予糖尿病低脂饮食，予胰岛素持续皮下泵入降糖，患者血糖波动较大，加用二甲双胍口服。停用胰岛素皮下泵后改用：德谷胰岛素26 U睡前皮下注射，门冬胰岛素8 U-6 U-8 U三餐前皮下注射，二甲双胍 0.5 g tid。监测血糖：空腹血糖6～8 mmol/L，餐后2 h血糖7～11 mmol/L，无低血糖。予瑞舒伐他汀5 mg qd调脂治疗。
糖尿病具有高度异质性，需要精细诊断分型，以实现精准治疗。
本例患者青年起病，体型超重，无糖尿病家族史，未以糖尿病酮症酸中毒等急性并发症起病，初诊时未检测胰岛功能及胰岛相关自身抗体，仅根据临床表现诊断为2型糖尿病。
病程中先后使用多种口服降糖药物及胰岛素降糖，血糖控制不佳。入院后查谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性，控制血糖后查OGTT示胰岛功能低平，故修改该患者诊断为成人隐匿性自身免疫糖尿病。
该患者诊治过程中存在一定不足：入院前未检测胰岛功能及胰岛相关自身抗体。故临床医生在接诊初发糖尿病时应关注糖尿病的分型，建议初发患者均完善胰岛功能及胰岛相关自身抗体检测。早发现、早诊断成人隐匿性自身免疫糖尿病可以指导治疗，胰岛功能较差时早期启用胰岛素治疗。
目前临床上应用最广泛、 最被公认的糖尿病病因分型方法为1997年美国糖尿病协会（ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）提出的建议：根据病因分型，将糖尿病分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）4种类型。
后续不同的学术组织及不同的专家共识对糖尿病的分型有不同的建议，具体如下表：
成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）属于免疫介导性1型糖尿病的亚型，是指早期临床表现与2型糖尿病类似，但胰岛β细胞遭受缓慢自身免疫损害为特征的患者。即临床表型与T2DM相似，本质上是一种T细胞介导的自身免疫疾病。
根据LADA患者的临床症状及胰岛β细胞功能的衰竭程度等，可将LADA的自然病程分为无症状阶段、非胰岛素依赖阶段和胰岛素依赖阶段。LADA患者的β细胞功能减退呈现先快后慢的双相模式。
病史采集和体格检查
①病史：包括发病年龄、有无“三多一少”症状、是否酮症起病，有无特殊用药史、家族史以及合并其他器官系统的症状与体征等信息。
②体征：包括体重指数、脂肪分布、面容、性腺发育及视力、听力等。
病史采集及体格检查中发病年龄、是否酮症起病、体重指数为3大重要指标。
辅助检查
①胰岛β细胞功能：临床上一般采用OGTT或混合餐耐量试验来评估胰岛功能，这是糖尿病分型诊断的一个重要依据。尽管尚缺乏公认的判断截点值，通常认为刺激后C肽＜200 pmol／L提示胰岛功能较差；刺激后C肽＜600 pmol／L提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；刺激后C肽≥600 pmol／L提示胰岛功能尚可，诊断T2DM可能性大。但胰岛β细胞功能评估须在解除糖毒性的情况下进行，需要结合血糖水平综合判定。
②胰岛自身抗体：胰岛自身抗体是反映胰岛β细胞遭受自身免疫攻击的关键指标。常见的胰岛自身抗体包括GADA、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗原2抗体（IA-2A）和锌转运体8抗体（ZnT8A），多用于诊断自身免疫性T1DM，包括经典的T1DM和LADA。IAA的检测受外源性胰岛素注射的影响，因此仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内的患者。需要注意的是：胰岛自身抗体受检测方法影响较大。
③基因检测：基因检测是确诊单基因糖尿病的金标准。单基因糖尿病是由单一基因突变所致胰岛β细胞功能障碍或胰岛素作用缺陷而引起。基因检测对T2DM诊断价值不高，HLA基因检测可辅助诊断T1DM。
④HbA1c：对糖尿病分型的价值主要用于暴发性T1DM的识别。发病时HbA1c＜8.7％是暴发性T1DM的必备诊断条件之一。
⑤其他相关指标：其他相关指标检测对继发性糖尿病的诊断有辅助价值，如血、尿淀粉酶有助于胰源性糖尿病的鉴别；乳酸检测有助于线粒体糖尿病的鉴别。
糖尿病的异质性决定了精准医疗的难度。虽然目前对其精准治疗方法尚未达成一致，但目前仍有一些方法指导精准治疗方案的选择。糖尿病的精准治疗仍有待于更多相关研究的开展。目前精准治疗的建议如下。
糖尿病的准确分型为精准治疗提供了有力的依据和保障
①单基因糖尿病诊断明确已经可以接受精准治疗。例如HNF1A-MODY（MODY3）、HNF4A-MODY（MODY1）和ABCC8-MODY（MODY12）对磺脲类药物的降糖作用非常敏感；GCK-MODY（MODY2）患者可停止不必要的治疗。
②T1DM，包括经典性T1DM和暴发性T1DM，均需要及早启动胰岛素治疗；而T1DM的另一个亚型——LADA，需要根据胰岛功能的结果判断是否需要启动胰岛素治疗，并在明确诊断后避免使用胰岛素促泌剂。
③GDM诊断明确在饮食/运动控制的基础上，选用胰岛素治疗。
④T2DM是精准治疗实施的难点。长期以来，人们认识到T2DM的病因、临床表现和发病机制具有异质性，但对不同临床特点、合并不同并发症及有特殊需求的2型糖尿病患者的治疗方案进行了更加精细的分类和建议，如对合并粥样动脉硬化性心血管疾病的患者、肥胖的患者推荐二甲双胍、GLP-1RA、SGLT-2i等药物；对于容易发生低血糖的患者推荐低血糖风险小的药物如阿卡波糖等。对于不同的胰岛功能亦采取不同的治疗，胰岛功能较差的以胰岛素、非促泌剂药物降糖为主。
药物基因组学可谓是最早遵循精准治疗概念的研究领域，为糖尿病的药物疗效预测提供了线索，可用于指导患者治疗方案的个体化选择。
目前糖尿病的药物基因组学研究主要集中在对二甲双胍治疗的反应方面，已经发现SLC22A1和SLC2A2的多态性位点以及基于GWAS分析发现的ATM基因附近的多态性可以影响二甲双胍的降糖效果。
糖尿病的精准治疗目前虽不能完全实现，但在准确分型、结合药物及患者个体特点的基础上可以给予不同的患者个体化的治疗。随着组学的发展，相信更多的组学指标可以应用到糖尿病药物疗效的精准预测中来，真正实现对糖尿病的精准治疗。
国际上较常用的LADA诊断标准为国际糖尿病免疫学会（IDS）标准：
（1）起病年龄＞30岁；
（2）任一胰岛自身抗体阳性；
（3）起病6个月内不依赖胰岛素治疗。
国内周智广等学者曾提出的LADA早期诊断标准以及2012年中华医学会糖尿病学分会关于中国LADA诊断标准指出：糖尿病诊断成立后，排除GDM或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：
（1）胰岛自身抗体阳性（GADA为首选筛查抗体，联合IA-2A、IAA、ZnT8A、TSPAN7可提高检出率）或胰岛自身抗原特异性T细胞阳性（如检测条件允许）。
（2）年龄≥18岁；如年龄＜18岁并具有（1）和（3）者则诊断为LADY。
（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。
国际标准和国内标准的区别在于起病年龄的不同，目前国内共识推荐使用中国LADA诊断标准。
LADA治疗的核心在于选择既能维持糖代谢稳定，又具有保护胰岛β细胞功能的药物。
避免使用磺脲类药物降糖；
当患者存在高滴度GADA、低C肽水平或代谢控制不佳时，及时启动胰岛素治疗；
在无禁忌情况下，可酌情选用二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、噻唑烷二酮类、钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂及有免疫调节作用的维生素D；
建议LADA的治疗应根据C肽水平、胰岛自身抗体以及是否合并心肾疾病，选择可能具有保护胰岛β细胞作用或改善心肾结局的降糖药，确定不同维度的血糖控制标准。
1. 男性，19岁，诊断TIDM两年。每日注射胰岛素平均40 U。近1周来因胰岛素用完而停用胰岛素治疗，乏力3天，昏迷4小时入院。下列处理中哪项是错误的（ ）
A 立即测定血糖、血酮体
B 立即测定尿糖、尿酮
C 立即皮下注射短效胰岛素40 U
D 立即建立静脉通路
E 立即做血气分析
2. 以下哪些药物可用于成人隐匿性自身免疫性糖尿病的治疗（ ）
A 二甲双胍
B 二肽基肽酶-4抑制剂
C 磺脲类药物
D 胰高血糖素样肽-1受体激动剂
E 钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂
刘煜 教授
南京医科大学附属逸夫医院副院长内分泌与代谢病科主任
中华医学会糖尿病学分会委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员
江苏省预防学会肥胖防治分会副主任委员
江苏省医学会内分泌学会委员
南京医学会理事会常务理事
江苏省特聘医学专家
江苏省“科教强卫工程” 医学重点人才
江苏省双创团队核心成员
第六期“333高层次人才培养工程”第二层次人才
先后主持国家自然科学基金面上项目、国家重大慢病课题等研究项目，获得省科技进步二等奖和省新技术引进一等奖等
参考文献：
1.周智广, 伍汉文. 评 成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊断与治疗. 中华内分泌代谢杂志. 1998;(1):1.
2.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.糖尿病分型诊断中国专家共识（2022版）.中国医师杂志. 2022;2(24):161-178.
3.中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗中国专家共识（2021版）.中华医学杂志. 2021;101(38):3077-3091.
4.Hawa MI, Buchan AP, Ola T, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. Jun 2014;37(6):1643-9.
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6.Livingstone R, Boyle JG, Petrie JR, Team RS. A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes. Diabetologia. Sep 2017;60(9):1594-1600.
7.Tang X, Yan X, Zhou H, et al. Prevalence and identification of type 1 diabetes in Chinese adults with newly diagnosed diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1527-1541.
8.Schloot NC, Pham MN, Hawa MI, et al. Inverse Relationship Between Organ-Specific Autoantibodies and Systemic Immune Mediators in Type 1 Diabetes and Type 2 Diabetes: Action LADA 11. Diabetes Care. Nov 2016;39(11):1932-1939.
暴发性1型糖尿病（FT1DM）是近年来刚提出的T1DM的新亚型，起病急骤、代谢紊乱严重、病情进展迅速、临床经过复杂及预后差，临床医师应高度重视。正确的诊断和及时恰当的治疗对病情转归至关重要。
敬请关注明日话题：来势汹汹的高血糖——暴发性1型糖尿病
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