壹生资讯-【中国之声】Leukemia：CD34+细胞剂量如何影响造血干细胞移植早期动力学

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

【中国之声】Leukemia：CD34+细胞剂量如何影响造血干细胞移植早期动力学

2023-08-14作者：医学论坛报秋宇资讯

原创

本期导读

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、北京协和医学院和中国科学技术大学附属第一医院研究团队联合在《白血病》（Leukemia）杂志发表题为“Are haematopoietic stem cell transplants stem cell transplants, is there a threshold dose of CD34-positive cells and how many are needed for rapid posttransplant granulocyte recovery?”（造血干细胞移植是不是干细胞移植？CD34⁺细胞是否有阈值剂量？需要多少CD34⁺细胞能保证粒细胞快速恢复？）的观点性文章，引发思考。

《中国医学论坛报》特邀团队对该成果进行解读，以飨读者。

CD34⁺细胞剂量
如何影响造血干细胞移植早期动力学

陈俊仁^{1, 2} 孙自敏^{3, 4} 姜尔烈^{1, 2} 冯雅慧^{1, 2} 刘雪鸥^{1, 2} 曹易耕^{1, 2} 宋振^{1, 2} 王甜甜^{1, 2} 沈秋瑾^{1, 2}

¹中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，细胞生态海河实验室

²天津医学健康研究院

³中国科学技术大学附属第一医院

⁴中国科学技术大学生命科学与医学部血液和细胞治疗研究所

造血干细胞移植是目前治疗难治复发白血病及重度再生障碍性贫血等血液系统疾病的有效技术。造血干细胞移植可以重建造血，而CD34⁺是常用的造血干细胞标志。

《封神演义》第八十九回有说“所秉甚薄，精血既亏，髓皆不满”，如果用现代医学观点，我们先把它翻译为“如果一开始造血干细胞数目不足，之后终生无法弥补”。

近半个世纪以来，全球各指南均以CD34⁺细胞数量作为衡量移植物质量的主要指标之一，如一般要求脐血移植的CD34⁺细胞剂量高于1.5×10⁵/kg^[1]，而要求外周血移植的CD34⁺细胞剂量高于4～5×10⁶/kg^{[2, 3]}。

基于指南对细胞剂量的严格要求，统计显示美国只有4%的库存脐血可供成人移植^[4]。由此可见，造血干细胞的初始剂量极为重要。

然而，也有一些证据提示《封神演义》的上述观点可能是错的。我们知道，从20 g的小鼠、70 kg的成年人到6000 kg的大象……整个造血系统都是从胚胎一两个细胞发育而成的。

美国曼哈顿原子弹计划成员利昂·雅各布森（Leon Jacobson）医生的一项经典实验显示，只需要短短五分钟就足以让具有造血能力的细胞从被铅板保护的脾脏自主迁移到经全身高剂量辐射照射（10 Gy）的小鼠骨髓并重建造血功能（图1）^[5]。

（点击可查看大图）

▲图1 Leon Jacobson医生实验示意图^[5]

事实上，Jacobson一直不相信五分钟足以转移足够的造血干细胞，所以他终其一生认为诱发造血系统重建的是血浆中的某种或某些分子，而不是造血干细胞^[6]。

俄罗斯和美国科学家曾报告，即使接受了10 Gy高剂量辐射照射的人也可能在不接受任何干细胞支持的情况下重建造血功能^[7]，表示即使在剩下极少造血干细胞的情况下也可能保障造血功能恢复。

近期一些大样本移植队列研究也报告，低CD34⁺细胞剂量不影响血液系统患者移植后复发率或生存率（表1）。

▼表1 低剂量CD34⁺细胞对移植后粒细胞重建及预后影响的大宗队列研究报告

（点击可查看大图）

注：-，未报告。

^a 如果低剂量CD34⁺细胞的定义是≤4.5×10⁶/kg，低剂量CD34⁺细胞对总生存不利。

^b 如果没有校正协变量，低剂量CD34⁺细胞对总生存不利。

^c 在低危患者中，低剂量CD34⁺细胞对复发不利。

到底哪个观点才是正确的？

如果《封神演义》的观点是对的，那么必须高于CD34⁺细胞阈值剂量才能保障移植的成功，即CD34⁺细胞剂量效应曲线如图2A；

相反如果不存在必须满足的细胞阈值剂量，CD34⁺细胞剂量效应曲线应该如图2B。

（点击可查看大图）

▲图2 两种不同情况下造血功能恢复的风险函数

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、北京协和医学院和中国科学技术大学附属第一医院研究团队联合在《Leukemia》发表题为“Are haematopoietic stem cell transplants stem cell transplants, is there a threshold dose of CD34-positive cells and how many are needed for rapid posttransplant granulocyte recovery?”（造血干细胞移植是不是干细胞移植？CD34⁺细胞是否有阈值剂量？需要多少CD34⁺细胞能保证粒细胞快速恢复？）的观点性文章。

研究显示

造血干细胞不同于药物。药物通常是一个分子一个受器相对应地发挥作用，但干细胞能自行扩增并分化，因此造血干细胞是否也应按照每公斤体重来计量，是一个值得商榷的事情。血液系统的体量即全身血液体积，不是体重，并且现已知：不论是何种性别、处在哪个发育阶段（Tanner stage），全身血液体积主要是和去脂体重成线性相关^[18]。

该研究以2015年1月至2020年12月期间，在中国科学技术大学附属第一医院接受无关供者单一单位脐血移植治疗的619例急性白血病患者队列为研究对象进行分析。该队列包括男性343例（55%）；患者中位年龄13.6岁（范围：0.7～62.3岁），其中272例（44%）患者年龄＞16岁；339例（55%）患者为急性髓系细胞白血病（AML），270例（44%）患者为急性淋巴细胞白血病（ALL）。

通过贝叶斯非线性生存分析可阐明CD34⁺细胞剂量对于移植后粒细胞植入的剂量效应。

研究共分析了CD34⁺细胞剂量的三个量化指标：

绝对CD34⁺细胞剂量；

移植受者的每公斤体重的CD34⁺细胞剂量；

移植受者的每升血液的CD34⁺细胞剂量。

研究发现，不论使用CD34⁺剂量的哪个定量指标，都不存在必须满足才能确保植入成功的阈值剂量（图3），即剂量效应曲线更像是图2B所示。

（点击可查看大图）