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李洪霞教授：老年患者抗感染药物的个体化治疗

2024-07-23作者：论坛报小璐资讯

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全球人口老龄化的趋势日益凸显，大于65岁的老年人较非老年人更易发生感染及其并发症，但抗感染药物的临床研究、应用指南经常将老年人（尤其是80岁以上老年人）排除在外，老年人按照药物说明书用药，普遍面临药物过量致副反应增加或药物剂量不足影响疗效的问题。另外，老年人之间包括不同年龄段老年人之间有明显的异质性。因而抗感染药物的个体化治疗已迫在眉睫。

个体化治疗与药代动力学/药效动力学（PK/PD）密不可分。PK/PD是研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系。药动学/药效学的三个主要参数是：药物峰浓度（C_max）/最低抑菌浓度（MIC）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）/ MIC、%T＞MIC。PK/PD指数指的是能代表某个药物临床疗效的PK/PD参数（上述三者之一）。PK/PD靶值指的是为保证临床疗效（抑制微生物生长）PK/PD指数需达到的数值。例如万古霉素的PK/PD指数是AUC/MIC，靶值为AUC/MIC≥400见表1。

表1抗感染药物分类

注：PAE抗生素后效应，C_max药物峰浓度，AUC曲线下面积，MIC最低抑菌浓度

老年人PK（包括药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄）的主要变化是肝肾血流减少，药物经肝代谢以及肝肾清除减慢，半衰期明显延长，容易导致血药浓度增高。老年人PD（治疗作用和副反应）的主要变化是MIC可能升高，也更容易出现药物副反应。其他的PK变化包括常合并低蛋白血症，治疗之初血中游离药物浓度增加伴随药物清除增多，之后可能出现血药浓度不足。老年人体液体总量减少导致亲水性抗菌药物血药浓度升高，脂肪比例升高导致亲脂性药物血浓度降低。老年人低体重或脂肪减少导致血药浓度升高见表2。

表2 可能与年龄相关的抗感染药物PK改变

注：AMR抗生素耐药性,CYP细胞色素P450,PK药代动力学,↓表示降低,↑表示增加

治疗药物监测（TDM）的本质是将监测每一个抗感染药物的临床疗效和（或）副反应转化为监测血药浓度（常常是谷浓度），目标是最大化疗效的同时最小化副反应。抗感染药物TDM研究更多集中在危重、肥胖、肝肾功能障碍等人群，老年人资料缺乏。我们在北京地区四家三甲医院开展了一项多中心、前瞻性研究显示，老年人利奈唑胺谷浓度较非老年人急剧升高，65~80岁患者中位稳态谷浓度11.9 mg/L，81~90岁为23.8 mg/L，90岁以上为31.1 mg/L（年龄每增加10岁浓度增加约10 mg/L），强烈建议对接受利奈唑胺的老年患者进行TDM，将谷浓度控制在2~8 mg/L。同时我们建立了利奈唑胺诱导血小板减少症的列线图风险预测模型，指导利奈唑胺的剂量调整和治疗时间。另外，我们同期开展了另一项多中心、前瞻、观察性研究显示，北京地区超过80%老年患者应用替考拉宁的剂量不足，治疗7天内及15天后分别有66.4%及17.0%的患者替考拉宁谷浓度低于10 mg/L。但谷浓度随治疗时间延长而逐渐增加，呈蓄积趋势。停药后7天内、8~14天和15天后，分别有33.9%、15.6%和5.5%的患者替考拉宁谷浓度仍高于10 mg/L。我们的研究中患者最高谷浓度低于40 mg/L，在此范围内肾毒性与谷浓度不相关。我们建议老年患者前3天的初始剂量为400 mg，间隔12小时，随后第4至14天的剂量根据肌酐和体重进行调整，14天后建议维持剂量为每日200mg。目前越来越多的学者建议对老年人应用氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素和抗真菌药物期间进行TDM。

但基于抗感染药物浓度和列线图的剂量建议存在局限性，即未考虑个体患者的PK/PD特征及其PK、PD的动态变化。应用动态治疗药物监测（TDM）得到的患者峰和/或谷浓度及年龄、体重、肝肾功能等其他临床资料，建立群体药代动力学（PPK）模型，指导后续患者在使用药物之前选择药物剂量，在治疗过程中动态进行TDM并调整用药，后续患者TDM数据进一步优化PPK模型，形成良性循环，通过模型引导精准用药（MIPD）见图1。但老年人相关的前瞻性研究尚缺乏，MIPD对临床疗效和副反应的影响也缺乏验证。未来研发生物传感器实时监测血药浓度，MIPD软件与患者实时临床数据相融合，预期可以实现老年人个体化精准治疗。

图1治疗药物监测及模型引导精准用药

作者简介

- 中国人民解放军总医院第二医学中心 -

李洪霞教授

解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科副主任，主任医师，教授，硕导
中华医学会内科学分会常委兼秘书长
主要从事老年重症感染早期诊断和个体化治疗的临床和科研工作
近5年作为第一、二负责人承担国家及省部级以上课题5项
以第一作者或通讯作者发表SCI论文（包括多篇中国科学院1区top期刊）十余篇，单篇最高IF 12.05
获解放军总医院科技进步一等奖一项
中央军委保健委员会会诊专家
中国老年学和老年医学委员会呼吸与危重症分会副主任委员
中国老年学和老年医学委员会老年病学分会副秘书长兼常委
北京中西医结合学会呼吸专委会常委
北京医学会老年医学分会呼吸危重症学组副组长、呼吸病学分会支扩学组委员
全军呼吸内科专委会感染学组委员
《临床肺科杂志》编委

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委、呼吸感染领域主编中国人民解放军总医院佘丹阳教授组稿

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