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流感的抗菌药物合理应用（上）|流感使用手册

2024-02-04作者：论坛报小璐资讯

原创

撰稿专家：首都医科大学附属北京地坛医院孔祥婧

病毒是近四分之一的成人社区获得性肺炎（CAP）病例的病原体，其中流感病毒是重要代表。流感病毒感染高危人群容易引发重症流感，尽早抗病毒治疗可减轻症状，减少并发症，缩短病程，降低病死率。感染后应避免盲目或不恰当使用抗菌药物，仅在有细菌感染指征时使用抗菌药物。

流感病毒通过血凝素与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染，通过细胞内吞作用进入宿主细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制，复制出大量新的子代病毒并感染其他细胞。病毒复制后黏膜屏障的改变和宿主免疫反应是继发细菌感染的发病机制的中心。

流感病毒可通过诱发气道上皮细胞损伤和凋亡来增加细菌对下呼吸道上皮的黏附，从而导致宿主黏膜屏障的破坏，在上皮损伤后，基底膜与细菌的结合位点暴露增加，从而导致细菌的黏附增加；流感病毒介导的呼吸道上皮细胞的破坏，损伤了黏液纤毛功能，导致细菌清除减少；流感病毒感染后消耗肺泡巨噬细胞，使正常的吞噬功能受损，导致对细菌入侵的免疫应答不足等原因。

在临床实践中，通过降钙素原、C反应蛋白、白细胞升高，胸部CT显示肺泡浸润等可以识别细菌感染并帮助指导抗菌治疗。在2009年大流行性H1N1感染患者中，4%~24%的病例发生继发性细菌感染。继发细菌感染可诱发更严重的炎症和临床疾病，需早期识别并进行抗感染治疗。

C反应蛋白和降钙素原（PCT）是临床上最常用的鉴别感染与否的生物标志物。机体感染时CRP明显升高，但特异度较低。PCT对细菌感染和脓毒症反应迅速，是较CRP更特异的细菌性感染指标。PCT数值越高，提示细菌感染越严重，存在细菌性感染及脓毒症的可能性越大。其诊断效率虽受先前抗菌药物暴露的影响，但不受疾病类型及细菌感染发生时间的影响，且是细菌感染患者死亡的重要预测因素。在病程中动态监测PCT水平，有助于指导抗菌药物的疗程。

在流感继发细菌性肺炎后，抗感染方案的制定可遵循以下原则。

一、经验性抗感染治疗

在确立流感患者中继发性细菌性肺炎临床诊断并安排合理病原学检查及标本采样后，应尽早进行经验性抗感染治疗，需要根据患者的年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、疾病严重程度、肝肾功能、既往用药和药物敏感性情况分析最有可能的病原并评估耐药风险，选择恰当的抗感染药物和给药方案；如果延迟治疗，即使药物选择恰当，仍可导致病死率增加及住院时间延长。

流感患者中继发性细菌性肺炎的最常见病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和A组链球菌。较少见的混合感染细菌包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌和大肠埃希菌。

同时需要正确评估多重耐药（MDR）菌感染的危险因素，包括：有MDR菌感染或定植史、反复或长期住院病史、入住ICU、存在结构性肺病、重度肺功能减退、接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗或存在免疫功能障碍、在耐药菌高发的医疗机构住院、皮肤黏膜屏障破坏（如气管插管、留置胃管或深静脉导管等）。

（一）非危重患者

MDR菌感染低风险：单药治疗

抗铜绿假单胞菌青霉素类（哌拉西林等）或

β-内酰胺酶抑制剂合剂（阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或

第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等）或

第四代头孢菌素（头孢吡肟、头孢噻利等）或

氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢等）或

喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等）

MDR菌感染高风险：单药或者联合治疗

抗铜绿假单胞菌β-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或

抗铜绿假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利等）或

抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）

以上药物单药或者联合下列中的一种

抗铜绿假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）或

氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星等）

有MRSA感染风险时可联合

糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等）或利奈唑胺

（二）危重患者

联合治疗

抗铜绿假单胞菌β-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或

抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）

以上药物单药或者联合下列中的一种

抗铜绿假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）或

氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星等）

有广泛耐药（XDR）阴性菌感染风险时可联合下列药物

多黏菌素（多黏菌素B、多黏菌素E）或

替加环素

有MRSA感染风险时可联合

糖苷类（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等）或

利奈唑胺

二、根据药敏结果的抗感染治疗

有肺部感染的患者，均需加强病原学标本的正确采集及送检，提高病原学检出阳性率，结合患者病情指导合理使用抗菌药物。

（一） 标本采集

标本的采集：包括呼吸道、血液及胸腔积液。

呼吸道标本

主要包括痰(气道吸引物)、支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织。

标本应尽可能先进行涂片镜检(如革兰染色、抗酸染色，必要时行氢氧化钾浮载剂镜检、六胺银染色等)，再做培养、抗原及核酸定量等检测。

呼吸道标本可通过非侵入性或侵入性方法获得。非侵入性方法指经咳痰、鼻咽拭子、鼻咽吸引物或气管导管内吸引(ETA)收集标本；侵入性方法指经支气管镜留取下呼吸道标本(如BALF)、经支气管镜或经皮肺穿刺活检留取组织标本等。

与非侵入性标本半定量培养相比，侵入性标本定量对判断预后并没有优势。气道分泌物定量培养技术要求高，不一定能改变预后，仅限在必要时、有条件的单位开展。可先通过非侵入性方法留取呼吸道分泌物涂片及半定量培养；经验性治疗无效、疑似特殊病原菌感染或采用常规方法获得的呼吸道标本无法明确致病菌时，再通过侵入性方法采集标本行微生物学检查。

血液

血培养是诊断菌血症的重要方法。成人每次应采集2~3套，每套从不同穿刺点进行采集。从同一穿刺点采集的血液标本通常分别注入需氧和厌氧培养瓶，每瓶采血量为8~10 ml，以提高阳性率。采血应在寒战或发热初起时进行，抗菌药物应用之前采集最佳。

胸腔积液

患者合并胸腔积液时，可行胸膜腔穿刺抽液送常规、生化、涂片(革兰染色、抗酸染色等)、培养等检测。

（二）病原学结果的判断方法

病原学结果的判断方法：包括涂片镜检、微生物培养、病原体抗原检测及高通量测序等分子生物学技术。

涂片镜检

经气管导管吸引分泌物涂片革兰染色，每个高倍镜视野检出≥2％的白细胞有微生物吞噬现象，对病原学诊断有一定的参考价值，可作为初始经验性抗感染治疗的依据。

微生物培养

传统观点认为，痰定量培养的细菌浓度≥10⁷cfu/ml、经ETA细菌培养浓度≥10⁵cfu/ml、经BALF培养细菌浓度≥10⁴cfu/ml或经防污染样本毛刷（PSB）所取样本培养的细菌浓度≥10³cfu/ml为致病菌的可能性较大。

机械通气患者的气道和（或）人工气道易有不动杆菌属、假单胞菌属或念珠菌属定植，培养到这些微生物时需鉴别是否为致病菌。

病原体抗原检测

肺炎链球菌和嗜肺军团菌尿抗原检测及血清隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感度和特异度均很高。血清1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、血清或BALF半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次(BALF仅需1次)阳性，具有辅助诊断价值。

高通量测序等分子生物学技术

基于测序技术的临床宏基因组学，通过分析临床标本中微生物的DNA或RNA含量与丰度判断致病菌，显著提高了病原检测的敏感度，缩短了检测时间，对罕见病原菌感染的诊断具有优势，可审慎地用于现有成熟检测技术不能确定的病原体，或经恰当与规范抗感染治疗无效的患者，但检测结果需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。

（未完待续）

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流感患者中继发性细菌性肺炎常见病原体有哪些？
MDR（多重耐药）菌感染的危险因素有哪些？

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